Apa hubungan antara sel T regulator dan hipertensi?

    Hipertensi adalah sindrom kardiovaskular dengan tekanan darah tinggi sebagai manifestasi klinis utama, dengan atau tanpa beberapa faktor risiko kardiovaskular, dan merupakan penyebab paling penting dan faktor risiko untuk banyak penyakit kardiovaskular dan serebrovaskular. Studi saat ini telah menemukan bahwa patogenesis hipertensi terutama mencakup aspek-aspek berikut: mekanisme saraf, mekanisme ginjal, mekanisme hormonal, mekanisme vaskular, dan resistensi insulin [1].1].Pada tahun 1970, Ebringer dan Doyle [2] menemukan bahwa 30% pasien dengan hipertensi disertai dengan peningkatan kadar imunoglobulin serum yang signifikan. Dalam beberapa tahun terakhir, sejumlah besar penelitian telah menunjukkan bahwa hipertensi sering disertai dengan fungsi kekebalan tubuh yang abnormal dan bahwa faktor kekebalan tubuh terlibat dalam pengembangan dan perkembangan komplikasi hipertensi. Tujuan artikel ini adalah untuk memberikan tinjauan singkat tentang hubungan antara hipertensi dan sel T regulator.  1, subpopulasi limfosit T Menurut fungsi yang berbeda dalam respon imun, sel T dapat dibagi menjadi beberapa subpopulasi: sel T sitotoksik, dengan fungsi membunuh sel target, penanda permukaan utama adalah CD8, juga dikenal sebagai sel T pembunuh; sel T penolong berperan sebagai proses perantara dalam respon imun: dapat berproliferasi dan menyebar untuk mengaktifkan jenis sel imun lain yang menghasilkan respons imun langsung, penanda permukaan utamanya adalah CD4; sel T regulator/penekan bertanggung jawab untuk mengatur respons imun tubuh dan biasanya berperan dalam mempertahankan toleransi diri dan menghindari respons imun yang berlebihan. Ada banyak jenis sel T regulator/supresor yang paling banyak dipelajari adalah sel T CD4+CD25+; sel T efektor, yang memiliki fungsi melepaskan limfokin; sel T memori (Tm), yang memiliki peran mengingat rangsangan antigenik spesifik; sel T metaplastik tertunda (Td), yang memiliki peran berpartisipasi dalam reaksi metaplastik tipe IV; sel T penguat (Ta), yang dapat bertindak pada Th dan Ts dan memiliki peran efek kekebalan yang diperluas; sel T alami, mereka berdiferensiasi menjadi sel T efektor dan sel T memori setelah kontak dengan antigen.  2, sel T pengatur 2, 1 Klasifikasi sel T pengatur Sel T pengatur dapat dibagi menjadi sel T pengatur alami yang terjadi secara alami (nTreg), terutama CD4 + CD25 + Treg; sel T pengatur adaptif yang diinduksi (aTreg atau iTreg), yang berkembang dari sel T naif perifer yang diinduksi oleh antigen dosis kecil atau sitokin imunosupresif. Ini termasuk Tr1, Th3 dan sel lainnya, yang terutama mengeluarkan IL-10 dan TGF-β untuk memainkan peran pengaturan kekebalan negatif; sel T pengatur CD+8, yang terutama berasal dari limfosit T CD+8 CD-28 pada manusia; sel T pembunuh alami (NKT), yang merupakan kelompok unik sel T αβ yang mengekspresikan reseptor sel T TCRαβ, selain reseptor sel NK NK1.1 atau NK161. 2,2 Karakteristik fisiologis sel T regulator Sel T regulator (Treg) adalah subpopulasi sel T dengan dua fungsi utama: inkompetensi imun dan imunosupresi, di mana subpopulasi yang paling penting adalah CD4+CD25+Treg, yang berperan dalam mempertahankan toleransi autoimun dan Penanda karakteristik Treg adalah faktor transkripsi FoxP3, faktor transkripsi terpenting yang mengendalikan fenotipe dan fungsi Treg [4], yang mempengaruhi konversi limfosit T CD4+ menjadi limfosit T regulator. Selain menekan sel T, Treg juga dapat menekan sel dendritik dan makrofag [5]. Meskipun ada banyak mekanisme lain, seperti efek anti-inflamasi melalui antigen yang dimediasi sel T sitotoksik, limfosit T regulator memberikan efek anti-inflamasi mereka terutama melalui IL-10 atau TGF-β. Mekanisme aksi Treg berikut ini telah diidentifikasi: (1) penghambatan ekspresi faktor ko-stimulasi CD80 dan CD86, yang pada gilirannya mempengaruhi pematangan dan fungsi sel dendritik. (2) Produksi sitokin penghambat seperti IL-10 dan TGF-β [6]. (3) Membunuh sel-sel kekebalan lainnya melalui jalur granzyme-B dan perforin. Selain itu, sekarang diyakini bahwa adenosin yang dihasilkan oleh ATP ekstraseluler dapat menghambat ekspresi IL-6 sambil mempromosikan sekresi TGF-β [7], sehingga menghambat produksi sel T efektor dan meningkatkan proliferasi Treg.  3, Peran limfosit T regulator pada hipertensi Pemantauan kekebalan tubuh yang lamban yang disebabkan oleh jumlah atau fungsi sel T regulator yang tidak normal akan berkontribusi pada timbulnya dan berkembangnya peradangan, yang merupakan patofisiologi keterlibatan sel T regulator pada hipertensi. Untuk menyelidiki pengaruh faktor genetik pada respon inflamasi terhadap hipertensi [8], Cowley et al. mempelajari tikus substitusi kromosom, yang melibatkan pengenalan kromosom 2 dari tikus Norwegia coklat (BrownNorway) dengan tekanan darah normal ke dalam tikus SS dengan kecenderungan genetik terhadap hipertensi [9], kromosom 2 membawa berbagai gen pro-inflamasi (molekul adhesi sel vaskular-1, IL-2, reseptor IL-6, faktor pertumbuhan fibroblast 2, reseptor angiotensin AT1b) [10]. Ditemukan bahwa pada tikus SSBN2, limfosit CD4 + CD25 + dan CD8 + CD25 + dan produk ekspresi mereka Foxp3 meningkat, dan rendahnya tingkat sel T pengatur yang mengekspresikan FoxP3b serta IL-10 terdeteksi dalam darah tikus Dahl SS. disertai dengan respon inflamasi yang diregulasi, remodeling vaskular dan disfungsi terjadi pada tikus Dahl SS. Karena respon inflamasi vaskulatur, tikus Dahl SS menghasilkan sitokin pro-inflamasi dalam jumlah yang berlebihan seperti IL-1, IL-2, IL-6, dan TGF-β dibandingkan tikus yang disubstitusi kromosom. Oleh karena itu disimpulkan bahwa ketidakseimbangan yang bergantung pada kromosom-2 dari respon anti-inflamasi dan pro-inflamasi dan kekebalan tubuh mendukung respon inflamasi pada tikus hipertensi secara genetik dan bahwa gen anti-inflamasi pada tikus SS Dahl berasal dari tikus SS brown Norwegia dari kromosom 2. Ketidakseimbangan respons sitokin pro-inflamasi-anti-inflamasi ini juga ditemukan pada sel T yang dikultur secara in vitro, menunjukkan bahwa setidaknya sebagian independen dari tingkat hipertensi [9].  Transfer sel T regulator ke tikus yang disuntikkan Ang II menghasilkan penurunan tekanan darah sistolik, arteriosklerosis kecil, produksi peroksida, dan penurunan yang signifikan dalam infiltrasi sel kekebalan pada jaringan vaskular dan perivaskular, bersamaan dengan ditemukannya mediator inflamasi dan sel kekebalan pada lapisan kortikal ginjal [11]. Studi terbaru menunjukkan bahwa remodeling arteri kecil, stres oksidatif dan infiltrasi sel kekebalan di pembuluh darah dan ginjal berkurang secara signifikan pada tikus yang disuntik dengan peroksisom, walaupun respons terhadap sel T regulator yang didapat tidak berubah dalam tekanan darah [12]. Dengan demikian, sel T regulasi serta limfosit T efektor terlibat dalam patofisiologi hipertensi, dan mereka juga terlibat dalam pengembangan dan perkembangan penyakit kardiovaskular lainnya [13-18]. Meskipun mekanisme tambahan mungkin terlibat, sel T pengatur bertindak terutama melalui faktor anti-inflamasi IL-10 [7,17,18]. Pada tikus tipe liar, infus Ang II hanya menginduksi disfungsi endotel vaskular ringan, namun pada tikus yang kekurangan IL-10, peningkatan peroksida secara signifikan mempengaruhi efek relaksasi otot asetilkolin, menunjukkan bahwa produksi IL-10 oleh sel T pengatur melemahkan produksi spesies oksigen reaktif di dinding pembuluh [19]. Transfer sel T regulator ke tikus yang kekurangan IL-10 yang disuntikkan Ang II menghasilkan penurunan tekanan darah sistolik dan aktivitas NADPH oksidase dan peningkatan disfungsi endotel vaskular [20]. Dengan demikian, IL-10 yang diproduksi oleh sel T regulator dapat memperbaiki disfungsi endotel vaskular dengan tekanan darah rendah dengan mengurangi aktivitas NADPH oksidase.  Sel T CD4 + CD25 + yang diaktifkan menghambat aktivasi dan proliferasi sel T terutama dengan penghambatan kontak dan, di samping itu, dengan mengeluarkan sitokin IL-10 dan mengubah faktor pertumbuhan-β (TGF-β). Barhoumi et al [21], dengan memberikan suntikan intermiten CD4+CD25+ sel T regulator atau sel T efektor pada tikus berusia 12 bulan menemukan bahwa angiotensin-II entah bagaimana menginduksi hipertensi melalui imunitas adaptif serta mekanisme regulasi limfosit T efektor, bahwa limfosit T regulator mampu menekan limfosit T efektor, dan bahwa faktor transkripsi Foxp3 meningkat hampir 2 kali lipat oleh transfer peripatetik sel T regulator dibandingkan dengan kontrol. Dengan demikian, sampai batas tertentu, limfosit T regulator mampu menekan kerusakan vaskular yang dimediasi angiotensin-II melalui efek antiinflamasi, yang mengkonfirmasi keterlibatan mekanisme imun dalam peningkatan tekanan darah yang diinduksi angiotensin-II, stres peroksidatif pada pembuluh darah, peradangan, dan disfungsi endotel.  Untuk menyelidiki efek efek imunosupresif Treg pada hipertensi terkait Ang II, Kvakan et al [22] mentransplantasikan Treg ke dalam tikus yang disusupi Ang II dan tidak menemukan perbedaan tekanan darah yang signifikan dibandingkan dengan kontrol (hanya infiltrasi Ang II), tetapi meningkatkan hipertrofi jantung serta perubahan patologis pada fibrosis miokard dan penurunan yang signifikan pada infiltrasi inflamasi di jantung, menunjukkan bahwa kardioprotektif tidak bergantung pada efeknya pada regulasi tekanan darah. Penelitian ini juga menemukan bahwa jumlah sel T yang diaktifkan pada kelompok eksperimen dan kontrol adalah serupa, mungkin karena aktivasi sel kekebalan di miokardium dan penghambatan migrasi limfosit T yang diaktifkan dari kelenjar getah bening perifer ke jantung oleh Treg. Temuan penting lainnya dari percobaan ini adalah bahwa Treg juga menyebabkan remodeling listrik jantung, terutama dimanifestasikan oleh berkurangnya kejadian takikardia ventrikel. Percobaan ini menekankan kembali keterlibatan faktor kekebalan tubuh dalam pengembangan dan perkembangan hipertensi, menunjukkan bahwa imunomodulasi dapat menjadi ide baru untuk pengobatan hipertensi.  Untuk menyelidiki hubungan antara sel T regulator dan hipertensi gestasional, Polanezyk et al [23] mengeksplorasi perubahan dalam sirkulasi sel T regulator pada wanita hamil normal dan menemukan bahwa sistem sirkulasi sel T regulator berkurang selama masa kehamilan dan secara signifikan menurun setelah melahirkan. CD4 + CD25 + sel T pengatur pada tikus hamil normal mengurangi sekresi dan proliferasi limfosit interferon-γ (IFN-γ) pada tikus yang diaborsi [24], menunjukkan bahwa sel T pengatur memainkan peran kunci dalam mekanisme toleransi allograft (janin), dan ketidakseimbangan dalam penolakan kekebalan dan toleransi kekebalan mengarah pada perkembangan komorbiditas kehamilan lainnya seperti hipertensi gestasional, memprediksi bahwa jumlah dan fungsi sel T pengatur memainkan peran penting dalam patogenesis gangguan hipertensi pada kehamilan [25].  Untuk mengamati hubungan antara jumlah sel T CD4 + CD25 + dengan efek imunosupresif dan perkembangan preeklampsia pada hipertensi gestasional. Li Jia Ni et al [26] mengambil 50 ul darah vena antikoagulasi dari 30 pasien dengan preeklampsia dan melakukan analisis flow cytometry untuk menentukan jumlah sel T CD4 + CD25 + dan proporsi limfosit. Hasilnya menunjukkan penurunan jumlah sel T CD4+CD25+ pada pasien preeklampsia dengan hipertensi selama kehamilan. Pemeliharaan kehamilan normal tergantung pada keseimbangan penolakan kekebalan dan toleransi kekebalan. Semakin banyak penelitian telah mengkonfirmasi bahwa sel T CD4+CD25+ regulasi meningkat pada kehamilan manusia[27-29]; beberapa penelitian juga telah mengkonfirmasi bahwa sel T CD4+CD25+ regulasi dapat mencegah aborsi pada tikus karena penolakan kekebalan[27,30], dan meskipun studi eksperimental semacam itu belum diterapkan pada kehamilan manusia, tidak sulit untuk menyimpulkan bahwa sel regulasi terlibat dalam toleransi kekebalan ibu-janin[31,32] . . Penurunan jumlah sel T CD4 + CD25 + regulasi dan hilangnya pemeliharaan toleransi kekebalan normal mungkin merupakan mekanisme di mana sel T regulasi terlibat dalam hipertensi gestasional.  4, Kesimpulan Semakin banyak penelitian telah menunjukkan bahwa sel T regulator terlibat dalam terjadinya dan perkembangan hipertensi, dan orang-orang secara bertahap mengenali karakteristik kekebalan dan inflamasi hipertensi, tetapi kita masih perlu mempelajari mekanisme patofisiologis sel T regulator yang mengarah ke hipertensi secara mendalam, sehingga dapat mengusulkan pengobatan baru yang efektif untuk hipertensi dan meningkatkan prognosis hipertensi dan penyakit kardiovaskular.

Dukung kami

Jika konten di atas bermanfaat bagi Anda, silakan klik tombol bagikan untuk membagikan artikel atau situs web. Ini adalah dukungan terbesar bagi kami.

Diskusi

Bagikan pengalaman Anda atau cari bantuan dari sesama pasien.

Bahasa Lain

English Español Português 日本語 Deutsch Français Bahasa Indonesia Русский