Ocitinib, EGFR TKI generasi ketiga yang disetujui untuk dipasarkan di Tiongkok pada bulan Maret 2017, lebih mampu mengatasi resistensi EGFR TKI generasi pertama/kedua yang diwakili oleh mutasi EGFR T790M. Studi klinis juga telah mengonfirmasi kemanjuran definitif pada pasien dengan metastasis otak.
Pada tanggal 18 April 2018, FDA secara resmi menyetujui ositinib untuk pengobatan lini pertama pasien dengan mutasi sensitif EGFR (delesi ekson 19 atau mutasi ekson 21L858R) pada NSCLC metastatik. Pedoman Chinese Society of Clinical Oncology 2018 kami untuk kanker paru-paru mencakup ositinib sebagai salah satu strategi pilihan untuk pengobatan lini pertama NSCLC positif mutasi EGFR stadium lanjut.
Ositinib lebih mahal dan meskipun ada program bantuan amal yang diluncurkan oleh Federasi Amal China kurang dari sebulan setelah persetujuannya, beban keuangan untuk menggunakan obat ini masih tidak ringan. Jika Anda membayar 50.000 RMB per bulan out-of-pocket, Anda akan menerima 8 bulan setelah 4 bulan penggunaan, yang berarti 200.000 RMB per tahun.
Apa alasan untuk oseltinib?
Obat EGFR-TKI (epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor) generasi pertama seperti gefitinib dan erlotinib telah membawa manfaat yang signifikan bagi pasien kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC) stadium lanjut dengan mutasi yang sensitif, tetapi resistensi obat merupakan masalah yang tidak dapat dihindari. Antara 50% dan 60% resistensi obat disebabkan oleh perkembangan de novo mutasi EGFR T790M dalam sel tumor di atas mutasi asli, yang pada gilirannya lolos dari serangan obat.
Osimertinib adalah EGFR TKI generasi ketiga yang disetujui untuk dipasarkan di Tiongkok pada bulan Maret 2017.
Osimertinib (AZD9291, nama dagang Theresa) menghambat mutasi EGFR-sensitif dan T790M, dan oleh karena itu, lebih mampu mengatasi resistensi terhadap EGFR TKI generasi pertama dan kedua yang diwakili oleh mutasi EGFR T790M. Studi klinis juga telah menunjukkan efikasi definitif pada pasien dengan metastasis otak.
Untuk siapa Ocitinib digunakan?
Bahkan obat terbaik pun bukan obat mujarab dan tidak boleh dikonsumsi secara membabi buta.
Untuk memahami keadaan di mana oseltinib dapat digunakan, pertama-tama lihatlah dua studi penting ini – seri AURA dan studi FLAURA.
(1) Seri AURA – opsi resistensi obat yang ditargetkan generasi pertama
Rangkaian studi AURA mencakup AURA, AURA2 dan AURA3. Berdasarkan hasil AURA dan AURA2, FDA AS memberikan persetujuan awal untuk oseltinib untuk pengobatan lini kedua pasien NSCLC yang membawa mutasi EGFR T790M.
Atas dasar ini, AURA3, yang dilakukan untuk menyertakan total 419 pasien dengan NSCLC stadium lanjut di 18 negara yang telah gagal dalam terapi EGFR-TKI lini pertama dan memiliki mutasi EGFR T790M yang dikonfirmasi oleh biopsi jaringan, menunjukkan bahwa ositinib secara signifikan lebih unggul daripada kemoterapi platinum/pemetrexed.
Median kelangsungan hidup bebas perkembangan (mPFS) 10,1 bulan untuk pasien di lengan axitinib adalah 5,7 bulan lebih lama daripada di lengan kemoterapi dua obat, mengurangi risiko perkembangan penyakit sebesar 70%.
Setelah efektif dengan oseltinib, 49% pasien dipertahankan setidaknya selama enam bulan dan 11% setidaknya selama satu tahun. Namun demikian, hanya 27% pasien dalam kelompok kemoterapi yang bertahan hingga enam bulan dan hanya 2% yang bertahan hingga satu tahun.
Dari 279 pasien dalam kelompok oseltinib, 260 pasien terkontrol (93% tingkat kontrol penyakit), 197 mengalami penyusutan tumor yang signifikan (71% tingkat remisi objektif) dan hanya 18 pasien yang tidak mendapat manfaat dari obat tersebut, sedangkan dari 140 pasien dalam kelompok kemoterapi, 104 pasien memiliki penyakit yang stabil atau remitting (74% tingkat kontrol penyakit), hanya 44 yang mengalami penyusutan yang signifikan (31% tingkat remisi objektif) dan 26 pasien tidak mendapatkan manfaat dari obat, sementara dari 140 pasien dalam kelompok kemoterapi, 104 memiliki penyakit yang stabil atau remitting (74% tingkat kontrol penyakit), hanya 44 yang mengalami penyusutan signifikan (31% tingkat remisi objektif) dan 26 pasien tidak mendapatkan manfaat dari obat tersebut. Dari 140 kasus dalam kelompok kemoterapi, 104 kasus stabil atau remisi (74% kontrol penyakit), hanya 44 kasus yang mengalami penurunan yang signifikan (31% remisi objektif) dan 26 kasus tidak efektif.
Singkatnya, kemanjuran klinis oseltinib secara signifikan lebih baik daripada pengobatan lini kedua standar saat ini, kemoterapi platinum + pemetrexed. Oleh karena itu, FDA AS menyetujui axitinib untuk pengobatan lini kedua pasien dengan NSCLC positif mutasi EGFR T790M.
Dalam ARUA 3, 182 pasien Asia (48 pasien Tiongkok) telah didaftarkan, dan dua penelitian, AURA 17 dan AURA 18, yang secara khusus memvalidasi kemanjuran oseltinib pada populasi Asia, menunjukkan hasil yang serupa dengan studi global, yang menegaskan kemanjuran dan keamanan oseltinib pada populasi Asia.
Pada bulan Maret 2017, oseltinib juga berhasil disetujui oleh CDFA untuk dipasarkan di Tiongkok, dengan dosis oral yang direkomendasikan 80 mg setiap hari.
(2) Studi FLAURA – masa depan tampak menjanjikan
Studi penting lainnya dilakukan untuk mengevaluasi kemanjuran oxitinib dalam pengobatan lini pertama pasien dengan mutasi EGFR-sensitif tingkat lanjut dalam perawatan primer.
Studi klinis Fase III FLAURA mencakup 556 pasien mutasi EGFR-positif, yang sebelumnya tidak diobati dengan NSCLC yang maju secara lokal atau metastasis di 30 negara dan membandingkan kemanjuran dan keamanan oseltinib lini pertama dengan gefitinib/erlotinib. Hasil penelitian menunjukkan bahwa oseltinib juga mengalahkan ‘pendahulunya’ sebagai rejimen lini pertama: oseltinib meningkatkan waktu stabilisasi tumor hingga 8,7 bulan dibandingkan TKI generasi pertama, dan mengurangi risiko perkembangan penyakit sebesar 54%.
Pada 1 tahun pasca-pengobatan, hingga 64% pasien dalam kelompok axitinib masih merespons pengobatan, dan 49% pada 1,5 tahun, dibandingkan dengan 19% pasien dalam kelompok gefitinib/erlotinib, yang dipertahankan hingga 1,5 tahun.
Kontrol penyakit adalah 97% dan remisi objektif adalah 80% pada kelompok oseltinib dan 92% dan 76% pada kelompok gefitinib/erlotinib. Tingkat efikasi serupa, dengan oseltinib memiliki sedikit keuntungan.
Kelangsungan hidup keseluruhan yang berkepanjangan adalah tujuan akhir pengobatan, dengan tingkat kelangsungan hidup 83% pada kelompok oseltinib dan 71% pada kelompok kontrol pada 18 bulan pengobatan. Menurut data klinis yang tidak lengkap saat ini, ada perpanjangan kelangsungan hidup secara keseluruhan untuk pasien dalam kelompok ositinib, tetapi tidak mencapai perbedaan statistik untuk saat ini, sehingga tindak lanjut lebih lanjut diperlukan untuk mengamati pasien di kedua kelompok.
Berdasarkan hasil di atas, pada bulan September 2017, pedoman NCCN AS telah merekomendasikan ositinib untuk pengobatan lini pertama, dan pada tanggal 18 April 2018, FDA juga secara resmi menyetujui ositinib untuk pengobatan lini pertama pasien NSCLC metastatik dengan mutasi EGFR-sensitif (delesi ekson 19 atau mutasi ekson 21 L858R).
Di Tiongkok, pedoman CSCO Chinese Society of Clinical Oncology 2018 untuk kanker paru-paru, termasuk ositinib sebagai salah satu strategi pilihan untuk pengobatan lini pertama NSCLC positif mutasi EGFR stadium lanjut.
Faktanya, ada banyak kontroversi di kalangan akademis tentang apakah ositinib harus digunakan untuk pengobatan lini pertama: untuk pasien yang mengalami resistensi mutasi T790M setelah penggunaan lini pertama TKI generasi pertama, mungkin lebih baik menggunakan TKI generasi pertama yang diikuti oleh ositinib, tetapi jika mutasi T790M tidak muncul, mungkin lebih baik menggunakan ositinib di lini pertama.
Masalahnya adalah bahwa kemungkinan mengembangkan T790M adalah sekitar 50% dan belum diketahui orang mana yang akan menempuh jalur resistensi T790M.
Penting untuk dicatat, bahwa ini bukan cara yang ketat untuk menjumlahkan angka-angka, tetapi hanya cara berpikir. Sambil menunggu publikasi hasil kelangsungan hidup secara keseluruhan dari studi FLAURA dan penelitian lebih lanjut tentang mekanisme resistensi terhadap oxitinib, masih banyak ruang untuk pengembangan tentang bagaimana trio EGFR TKI harus disusun.
Sungguh menggembirakan melihat bahwa dengan semakin banyaknya obat yang dikembangkan, pasien akan memiliki lebih banyak pilihan dan masa depan pengobatan presisi “individual” dengan dokter Anda layak dinantikan.
(3) Efektif dalam melintasi sawar darah-otak, juga untuk lesi sentral
Metastasis otak dari kanker paru merupakan hal yang memusingkan bagi dokter dan pasien, dengan 20% hingga 65% pasien kanker paru mengembangkan metastasis otak selama perjalanan penyakit mereka, yang mengakibatkan prognosis yang buruk.
EGFR TKI, obat molekul kecil, dapat melintasi sawar darah-otak dengan baik, tetapi sebagian besar konsentrasi cairan serebrospinal tidak setinggi konsentrasi dalam darah perifer. Ocitinib kembali membuktikan dirinya dengan data.
Analisis gabungan sebelumnya dari AURA dan AURA2 telah menunjukkan bahwa oseltinib dapat secara efektif melintasi sawar darah-otak dan mengobati lesi intrakranial dengan lebih baik. Dalam studi AURA3, median PFS untuk mereka yang memiliki metastasis SSP adalah 8,5 bulan pada kelompok axitinib dibandingkan dengan 4,2 bulan pada kelompok kemoterapi (HR 0,32), yang berarti bahwa pasien dalam kelompok axitinib memiliki PFS dua kali lipat dan risiko 68% lebih rendah untuk mengalami progresi penyakit dibandingkan dengan kelompok kemoterapi.
Dalam studi FLAURA, hasil analisis subkelompok metastasis otak sama-sama menjanjikan, dengan PFS 15,2 bulan pada kelompok oseltinib dibandingkan dengan 9,6 bulan pada kelompok gefitinib/erlotinib. Hal ini menunjukkan bahwa oseltinib mungkin merupakan pilihan yang lebih baik untuk pengobatan awal pasien dengan mutasi EGFR dengan adanya metastasis otak.
Saat ini, oseltinib mungkin merupakan pilihan yang lebih baik daripada obat target generasi pertama untuk pasien dengan metastasis otak dengan atau tanpa mutasi T790M.
Seberapa amankah oseltinib?
Pertama, studi AURA3: Ocitinib lebih baik daripada kemoterapi
Hasil studi AURA3 menunjukkan bahwa efek samping yang paling umum adalah diare (29%) dan ruam (28%) pada kelompok axitinib, dibandingkan dengan mual (47%) dan kehilangan nafsu makan (32%) pada kelompok kemoterapi platinum-pemetrexed. Kejadian buruk yang serius secara signifikan lebih sedikit pada kelompok oxitinib daripada kelompok kemoterapi (6% vs 34%). Namun, penting untuk dicatat bahwa ada 4 kejadian fatal pada kelompok oseltinib (2 kegagalan pernapasan, pneumonia, stroke iskemik) dibandingkan dengan 1 pada kelompok kemoterapi (syok hipovolaemik).
Meninjau kembali studi FLAURA: Occitinib mengungguli generasi agen yang ditargetkan
Kisaran toksisitas serupa di antara kedua generasi, dengan efek samping yang umum pada kelompok ositinib termasuk diare (58%) dan kulit kering (32%), dan efek samping yang umum pada kelompok kontrol adalah diare (57%) dan dermatitis acnes (48%). Namun demikian, frekuensi efek samping serius secara signifikan lebih rendah pada kelompok oseltinib (34% berbanding 45%).
Bagaimana cara mengidentifikasi target – mutasi gen T790M?
(1) Biopsi jaringan paling dapat diandalkan
Untuk pasien dengan mutasi EGFR, jika resistensi berkembang selama pengobatan dengan generasi agen yang ditargetkan, penting untuk menusuk kembali jaringan tumor jika memungkinkan dan mendapatkan 15-20 irisan putih jaringan patologis untuk pengurutan gen. Hal ini karena gen sel tumor dapat berubah seiring dengan tekanan pengobatan, jadi penting untuk melakukan biopsi ulang untuk mengidentifikasi mutasi T790M yang muncul.
(2) Biopsi cair juga dimungkinkan
Dalam studi AURA3, kami membandingkan hasil mutasi EGFR jaringan dan plasma pada 486 pasien dan menemukan bahwa spesifisitas tes darah tinggi dan memiliki kesesuaian yang baik dengan hasil tes jaringan, yang berarti bahwa jika mutasi T790M terdeteksi di dalam darah, ada lebih dari 90% kepastian bahwa mutasi T790M terdeteksi di dalam darah, ada lebih dari 90% kepastian bahwa mutasi T790M terdeteksi di dalam darah, ada lebih dari 90% kepastian bahwa mutasi T790M terdeteksi di dalam darah, ada lebih dari 90% kepastian bahwa mutasi T790M terdeteksi di dalam darah. T790M juga terdapat dalam jaringan tumor dan oxitinib dapat diberikan secara langsung pada saat ini.
Namun demikian, sensitivitas tes darah ini buruk, dengan hanya 51% pasien dengan biopsi jaringan positif untuk mutasi T790M yang memiliki tes darah positif. Oleh karena itu, jika hasil pengambilan darah menunjukkan tidak ada mutasi T790M, masih disarankan untuk mendapatkan spesimen jaringan tumor dengan cara ditusuk jika memungkinkan untuk memastikan apakah oseltinib benar-benar tidak cocok.
Bagaimana saya harus mengonsumsi axitinib?
(1) Dosis dan takaran
Dosis axitinib yang direkomendasikan adalah 80 mg setiap hari dan harus diminum pada waktu yang sama setiap hari, sebagai tablet utuh dengan air, pada saat perut kosong atau dengan makan. Jika obat tidak dapat ditelan, tablet dapat dilarutkan dalam 50 ml air bebas karbonat.
(2) Dapatkah saya mengonsumsi Ocitinib dengan obat-obatan lain?
Konsultasikan dengan dokter perawatan primer Anda sebelum menggabungkan obat lain (termasuk obat bebas, dll.). Secara khusus, mengonsumsi obat-obatan seperti karbamazepin, fenitoin, rifampisin, dan resulvastatin dapat memengaruhi konsentrasi oxitinib dalam darah dan Anda perlu berdiskusi dengan profesional medis Anda untuk memutuskan dosis obat.
(3) Jangan panik jika Anda mengalami ruam, obati gejalanya
Reaksi kulit yang merugikan sering kali merupakan masalah yang memengaruhi kualitas hidup banyak pasien dan bahkan dapat menyebabkan penghentian obat pada beberapa pasien, yang sangat disayangkan. Adanya ruam kulit mungkin merupakan tanda tidak langsung bahwa obat tersebut bekerja, dan dalam penelitian sebelumnya tentang obat yang ditargetkan EGFR lainnya, tingkat keparahan ruam ditemukan berkorelasi positif dengan kemanjuran. Namun, yakinlah bahwa tidak adanya ruam tidak berarti obat tersebut tidak efektif.
Mencegah lebih baik daripada mengobati: hindari paparan sinar matahari, jaga kebersihan tubuh Anda dan oleskan pelembab ringan, krim silikon atau salep vitamin E setelah mandi untuk mencegah kulit kering.
Ruam ringan: salep topikal seperti dermaplanin dan hidrokortison dapat digunakan; untuk kulit kering, lotion fenol gliserin tipis dua kali sehari atau salep benadryl dapat dioleskan pada area yang gatal.
Ruam sedang: tambahkan loratadine oral ke atas; untuk kulit kering, oleskan salep Benadryl atau salep asam benzoat majemuk ke area yang gatal. Dalam kasus simtomatik, memantine oral 100mg dua kali sehari juga harus diberikan sesegera mungkin.
Ruam parah: gunakan methylprednisolone dan antibiotik jika perlu, dan kurangi dosisnya. Jika reaksi yang merugikan tidak cukup sembuh setelah 2-4 minggu, inilah saatnya untuk mempertimbangkan untuk menangguhkan atau menghentikan pengobatan.
(4) Segera cari pertolongan medis untuk kondisi-kondisi ini
Demam (> 38°C), menggigil.
Diare (4 sampai 6 episode diare dalam 24 jam).
Mual (mengganggu makan dan tidak sembuh dengan pengobatan simtomatik).
muntah (lebih dari 4-5 kali muntah dalam 24 jam).
sesak napas mendadak dengan batuk dan/atau demam; batuk terus-menerus atau mengi; sesak napas.
Pewarnaan kekuningan pada kulit atau bagian putih mata; urin menjadi gelap atau kecoklatan; kehilangan nafsu makan; sakit perut; mudah berdarah atau petechiae.
Tinja aspal merah atau hitam; hematuria.
Tindak lanjut setelah Ocitinib sama pentingnya dengan pengobatan
(1) Tinjauan rutin untuk menilai efektivitas pengobatan
Tindak lanjut yang teratur sama pentingnya dengan pengobatan. Jangan menunggu kondisi serius berkembang sebelum mengunjungi dokter Anda.
Ingatlah selalu untuk menyimpan salinan pencitraan awal Anda sebelum memulai pengobatan untuk evaluasi komparatif efikasi selanjutnya. Pasien yang meminum obat dosis pertama biasanya dianjurkan untuk ditinjau kembali setelah bulan pertama dan kemudian biasanya setiap 2-3 bulan sekali, tetapi harus segera ditindaklanjuti jika gejalanya memburuk atau jika timbul gejala baru. Pada saat tindak lanjut, ingatlah untuk memberi tahu dokter tentang ketidaknyamanan atau reaksi yang merugikan baru-baru ini, dan umumnya meninjau CT dada dan perut setiap 3 bulan sekali (CT scan dan enhancement dapat dilakukan secara bergantian ketika kondisinya stabil untuk mengurangi kerusakan radiasi), MRI otak setiap 6 bulan sekali dan pemindaian tulang setahun sekali untuk menilai keefektifan pengobatan sesuai dengan hasilnya.
(2) Menyimpan catatan yang baik dan memiliki sikap yang sehat
Untuk menjalin komunikasi yang baik dengan dokter Anda, cobalah untuk selalu memberi informasi tentang semua obat dan suplemen nutrisi yang Anda konsumsi, buatlah catatan pengobatan untuk mencatat perubahan dalam tubuh Anda, dan buatlah catatan selama kunjungan Anda.
Meskipun Anda perlu melakukan penyesuaian yang diperlukan untuk kehidupan dan pekerjaan Anda setelah sakit, Anda tidak boleh terlalu jauh dari kehidupan biasa Anda dan Anda dapat terus berpartisipasi dalam kehidupan masyarakat; anggota keluarga juga harus mencoba membantu mengurangi stres dan membuat pasien merasa didukung; percayalah pada dokter Anda dan selalu minta bantuan dari tim perawatan Anda.
Ocitinib tidak sempurna
(1) Mahal
Meskipun Federasi Amal China meluncurkan program bantuan amal kurang dari sebulan setelah persetujuan oseltinib, beban keuangan penggunaan obat ini masih belum ringan. Jika Anda membayar 50.000 RMB per bulan out-of-pocket, Anda akan diberikan hadiah selama 8 bulan setelah 4 bulan penggunaan, yang berarti biaya tahunan sebesar 200.000 RMB.
(2) Kehilangan kendali
Meskipun kemanjuran oseltinib sudah jelas, kami masih melihat 6% pasien di AURA3 mengalami kemajuan pada awalnya dan 29% pasien tidak menunjukkan penyusutan tumor yang signifikan. Bahkan pada lini pertama FLAURA, 1% pasien tidak memiliki kontrol penyakit awal dan 20% tidak memiliki remisi objektif. Alasan untuk hal ini tidak jelas dan perlu diselidiki lebih lanjut.
(3) Resistensi obat
Resistensi obat adalah topik yang tidak dapat dihindari dalam terapi yang ditargetkan, dan oseltinib tidak kebal terhadapnya. Penting untuk melakukan biopsi pasien lagi setelah resistensi obat dan melakukan pengujian genetik untuk mengidentifikasi penyebab resistensi obat.
1) Mutasi EGFR baru
Kita sekarang berada di putaran ketiga pertempuran kita dengan kanker paru-paru mutan EGFR: di putaran pertama, musuh melepaskan 19DEL/L858R, dan kami mengirimkan gefitinib; di putaran kedua, musuh menciptakan T790M, dan kami mengirimkan oseltinib; di putaran ketiga, musuh menciptakan C797S, dan para ilmuwan yang bijak memilih untuk menggabungkan gefitinib dengan oseltinib dalam beberapa kasus (mutasi trans), tetapi dalam kasus cis Brigatinib dan obat lain sedang dalam pengembangan dan kemanjurannya masih harus dilihat.
(2) Selain itu, jika jalur EGFR diblokir, sel tumor dapat mengaktifkan jalur seluler lainnya dan bahkan berubah menjadi kanker paru-paru sel kecil, yang akan mengharuskan para dokter dan ilmuwan untuk menemukan pendekatan baru dan tepat sasaran.
Singkatnya, tampaknya oxitinib memiliki efikasi dan keamanan yang baik untuk pasien yang sesuai, tetapi indikasi obat harus dikontrol secara ketat dan reaksi yang merugikan harus dikelola secara tepat waktu untuk memastikan penggunaan yang aman.
Ditinjau bersama oleh: Dr Zhou Qing, Kepala Dokter, Rumah Sakit Rakyat Provinsi Guangdong, Lembaga Penelitian Kanker Paru Guangdong Dr Bai Xiaoyan, Dr Zhang Yichen