Penyebab hipoglikemia yang paling umum adalah terapi insulin dan penggunaan insulinotropik sulfonilurea, terutama sulfonilurea generasi pertama seperti chlorosulphonylurea, yang paling mungkin menyebabkan hipoglikemia. Hipoglikemia pasca-prandial dapat terjadi pada pasien diabetes dengan gangguan metabolisme, dan beberapa pasien dengan diabetes tipe 2 mungkin mengalami hipoglikemia reaktif karena puncak sekresi insulin yang tertunda, dengan kadar insulin yang tetap relatif tinggi selama 3-5 jam setelah makan. Pasien diabetes rentan terhadap kerusakan ginjal gabungan dan dapat mengalami insufisiensi ginjal pada tahap akhir, yang menyebabkan akumulasi besar insulin dalam tubuh dan menyebabkan hipoglikemia. Selain itu, beberapa pasien dengan “diabetes rapuh”, termasuk diabetes tipe I dan beberapa pasien dengan diabetes II stadium lanjut dengan kegagalan pulau kecil, memiliki kegagalan pulau kecil yang lengkap dan perlu bergantung sepenuhnya pada insulin eksogen untuk kontrol glukosa darah, yang memiliki karakteristik farmakokinetik yang berbeda secara signifikan dan regulasi dari insulin fisiologis. Karakteristik farmakokinetik dan regulasi insulin eksogen secara signifikan berbeda dari sekresi insulin fisiologis, ditambah dengan kurangnya regulasi tambahan yang efektif pada pasien dengan kegagalan pulau lanjutan, mereka rentan terhadap fluktuasi glukosa darah tinggi dan rendah. Manifestasi klinisnya adalah bahwa pasien secara abnormal sensitif terhadap insulin dan perubahan kecil dalam dosis insulin dapat menyebabkan fluktuasi dramatis dalam glukosa darah.