I. Gambaran Umum
Demam tanpa sebab jangka panjang adalah demam yang berlangsung selama lebih dari dua minggu, dengan suhu 38°C atau lebih tinggi, dan tidak terdiagnosis dengan jelas dalam waktu seminggu sejak pasien masuk rumah sakit setelah dilakukan observasi dan berbagai pemeriksaan. Pola demam lainnya termasuk demam yang tidak kunjung sembuh, demam intermiten, dan demam bergelombang, yang bervariasi sesuai dengan penyakitnya.
II. Mekanisme terjadinya
Suhu tubuh manusia normal dikendalikan oleh korteks serebral dan pusat termoregulasi thalamus bagian bawah. Proses produksi dan pembuangan panas diatur oleh faktor neurologis dan humoral untuk menjaga suhu tubuh relatif konstan. Ketika pirogen endogen bekerja pada pusat termoregulasi, tingkat produksi panas dan pembuangan panas meningkat, tetapi mekanisme termoregulasi perifer, termasuk vasokonstriksi atau pelebaran kulit, keringat berlebih, dan ketegangan otot, tetap normal dan demam tetap muncul sebagai demam endogen. Ketika pirogen eksogen, termasuk bakteri dan endotoksinnya, virus, jamur dan mikroorganisme lainnya, tumor, bahan nekrotik dan reaksi kekebalan tubuh mengaktifkan sistem makrofag mononuklear, memproduksi IL-1, TNF dan pirogen lainnya yang bekerja pada sel saraf termoregulatori subthalamik, melepaskan asam arakidonat dan meningkatkan sintesis prostaglandin, yang mengakibatkan demam eksogen.
Penyebab umum
Klasifikasi klinis penyakit demam kronis yang tidak dapat dijelaskan memiliki berbagai metode, dan secara garis besar dibagi menjadi dua kategori: menular dan tidak menular, menurut jenis penyebabnya.
Demam infeksi: Infeksi sistemik dan fokal akut dan kronis yang disebabkan oleh berbagai mikroorganisme patogen dapat menyebabkan demam, sedangkan infeksi bakteri dan jamur adalah salah satu penyebab paling umum dari demam yang berkepanjangan, dan infeksi tuberkulosis pada organ dalam dan luar adalah penyebab umum demam berkepanjangan yang menular. Infeksi lain seperti spirochetes, cacing, dan protozoa memiliki lokasi dan tingkat infeksi yang berbeda dan karakteristik demam yang bervariasi.
2. Demam non-infeksius: termasuk tumor ganas, penyakit jaringan ikat, penyakit hematologi, nekrosis jaringan aseptik, penyakit sistem endokrin, penyakit sistem saraf pusat, faktor fisik, dan disfungsi saraf otonom, semuanya dapat menyebabkan demam berkepanjangan.
IV. Gejala yang menyertai
1. Demam berkepanjangan dengan menggigil: lihat sepsis, kolangitis menular, penyakit hemolitik, malaria, dll.
2. Demam berkepanjangan dengan artralgia: sebagian besar terlihat pada lupus eritematosus sistemik, dermatomiositis, demam rematik, vaskulitis, dan penyakit jaringan ikat lainnya.
3. Demam berkepanjangan dengan ruam: terlihat pada demam tifoid, penyakit Lyme, lupus eritematosus sistemik, dermatomiositis, demam rematik, penyakit Still dewasa, penyakit serum, dll.
4. Demam berkepanjangan dengan sakit kepala, koma atau kejang: terlihat pada infeksi sistem saraf pusat, termasuk ensefalitis B, ensefalomielitis epidemik, serta otak lupus dan leukoensefalopati otak.
5. Demam berkepanjangan dengan batuk, nyeri dada atau sesak napas: sebagian besar terlihat pada penyakit infeksi paru-paru seperti bronkitis, pneumonia dan TBC, tetapi lupus paru, vaskulitis sistemik dan penyakit rematik lainnya juga harus dipertimbangkan.
6. Demam berkepanjangan dengan pembesaran hati, limpa dan kelenjar getah bening: terlihat pada penyakit hematologi (leukemia, limfoma, histiositosis ganas, dll.), penyakit menular (mononukleosis menular, brucellosis, dll.), keganasan dan penyakit reumatik (SLE, penyakit Still dewasa, dll.).
7. Demam berkepanjangan dengan gejala perdarahan: lihat septikemia, demam berdarah epidemik, leptospirosis, leukemia akut, dll.
8. Demam berkepanjangan dengan mialgia atau kelemahan otot: pertimbangkan polimiositis, penyakit jaringan ikat campuran, polimialgia rematik, miopati hipertiroid, dll.
V. Poin-poin pembeda
(i) Demam yang berhubungan dengan infeksi
Infeksi utama adalah tuberkulosis, demam rematik, septikemia, endokarditis infektif, dll. Infeksi ini ditandai dengan demam yang disertai menggigil dan menggigil, peningkatan jumlah sel darah putih dan neutrofil, tes patogenik dan serologis yang positif, dan pengobatan antibiotik yang efektif.
1. Demam tifoid: onsetnya lambat, dengan peningkatan demam secara trapesium dan demam tinggi yang menetap setelah 4-6 hari, disertai ekspresi acuh tak acuh, denyut nadi yang relatif lambat, perut kembung, dan diare. Pada beberapa pasien, ruam merah muda terlihat pada kulit dada, perut dan punggung pada hari ke 7-10. Hati dan limpa mungkin sedikit membesar. Leukositopenia darah, eosinofil yang berkurang atau tidak ada, kultur darah dan sumsum tulang yang positif, kultur tinja dan urin dapat dikumpulkan pada minggu ketiga. Diagnosis dipastikan dengan titer 1:80 atau lebih untuk “O” dan 1:160 atau lebih untuk “H”.
2, TBC: onset yang berbahaya, perkembangan yang lambat, sebagian besar demam ringan pada sore hari, keringat malam, kelelahan, batuk, hemoptisis, nyeri dada, penurunan berat badan dan gangguan haid, dll. Salah satu gejala utama dapat berupa demam yang berkepanjangan, jenis demamnya adalah demam dingin atau tipe tidak teratur, suhu tubuh bisa tinggi sampai 39ºC atau lebih, tetapi juga bisa sedikit demam. Rontgen penting untuk diagnosis dini, menentukan lokasi, sifat dan luasnya lesi serta menentukan rencana pengobatan. Tes tuberkulin positif merupakan tanda infeksi TB, tetapi signifikansi diagnostiknya relatif. Deteksi basil TB dalam dahak adalah metode yang paling dapat diandalkan untuk mendiagnosis TB. pewarnaan antasid apusan langsung biasanya digunakan, pengumpulan dahak pekat 24 jam, mikroskop fluoresensi dan penyikatan dan pembasuhan bronkoskopi serat optik dapat meningkatkan tingkat deteksi, dan biopsi pada lesi memiliki nilai konfirmasi untuk TB endotel bronkus. Tes DNA-TB adalah cara baru untuk diagnosis.
3. Sepsis: Sepsis adalah suatu kondisi sistemik yang disebabkan oleh invasi dan multiplikasi bakteri patogen atau bakteri patogen bersyarat ke dalam aliran darah, dengan kasus-kasus syok infeksi yang parah dan lesi yang berpindah-pindah, dan bahkan keterlibatan atau kegagalan beberapa organ tubuh, dengan tingkat kematian yang tinggi. Manifestasi klinis dapat berupa menggigil, demam tinggi, sebagian besar takikardia, nyeri sendi, ruam, dan hepatosplenomegali. Jumlah leukosit darah tepi meningkat secara signifikan dan nukleus bergeser ke kiri. Kultur darah dan kultur sumsum tulang akan memastikan diagnosis.
(ii) Demam terkait tumor: Demam pada pasien tumor sebagian besar terlihat pada tumor padat dan tumor hematologi, seperti leukemia, limfoma ganas, histiositosis ganas, dll. Demam biasanya tidak disertai menggigil, sering disertai dengan penurunan berat badan yang progresif, anemia, dan pengobatan antibakteri yang tidak efektif.
Limfoma ganas: Pembesaran kelenjar getah bening progresif tanpa rasa sakit adalah yang paling khas, dan hati serta limpa sering kali membesar. 30%-50% kasus memiliki demam terus-menerus yang tidak diketahui penyebabnya atau demam berkala sebagai gejala utama, diikuti dengan penurunan berat badan, berkeringat di malam hari, anemia, dan gatal-gatal pada kulit. Seiring dengan perkembangan penyakit, mungkin terdapat keterlibatan jaringan selain kelenjar getah bening, seperti hati, limpa dan sumsum tulang, dengan gejala yang sesuai. Pemeriksaan laboratorium dapat menunjukkan neutrofilia dan berbagai tingkat eosinofilia, peningkatan sedimentasi darah dan peningkatan granulosit alkali fosfatase. Aspirasi sumsum tulang dapat menunjukkan sel Reed-Sternberg yang khas atau sel serupa dengan inti tunggal. Biopsi kelenjar getah bening dapat memastikan diagnosis penyakit ini.
2. Leukemia akut: onset yang cepat, kelelahan, rasa tidak enak badan, demam, anemia, perdarahan dan nyeri tulang. Gejala mungkin juga ringan, tetapi semakin lama semakin memburuk. Sering terjadi tekanan pada tulang dada, pembesaran kelenjar getah bening, hati dan limpa. Mungkin terdapat tanda-tanda infiltrasi sel leukemia pada kulit, testis, atau area lainnya. Demam adalah salah satu gejala yang paling umum dan dapat disebabkan oleh infeksi. Demam mungkin rendah pada awalnya, tinggi jika infeksi tidak terkontrol, atau mungkin muncul sebagai demam yang berkepanjangan. Berbagai jenis leukemia dapat dibedakan berdasarkan film darah tepi dan tes sumsum tulang.
3. Penyakit proliferasi histiositik ganas: Sebagian besar kasus memiliki onset yang cepat dan demam tinggi sering kali merupakan gejala pertama yang muncul. Pola demam bisa tidak teratur, lembek, demam atau terputus-putus. Manifestasi klinis utama adalah demam, kelelahan, kurus, anemia, hepatosplenomegali dan kecenderungan perdarahan, dengan beberapa kasus ikterus, pembesaran kelenjar getah bening, dan bahkan gangguan kesadaran. Pemeriksaan laboratorium menunjukkan sebagian besar hemositopenia lengkap pada darah tepi dan kadang-kadang terlihat histiosit abnormal. Pencitraan sumsum tulang penting dalam diagnosis penyakit ini dan dapat menunjukkan jumlah histiosit abnormal yang bervariasi, dan karena keterlibatan sumsum tulang tidak menyebar, aspirasi multi-situs dapat dilakukan jika perlu.
(iii) Demam yang berhubungan dengan penyakit jaringan ikat: SLE, poliarteritis nodosa, polimiositis, granulomatosis Wegener, Sklerosis dewasa, dll. Demam ini ditandai dengan kecenderungan pada wanita usia subur, keterlibatan multisistem, seringnya terdapat autoantibodi dalam serum, dan ketidakefektifan antibodi, sedangkan obat antiinflamasi nonsteroid dan glukokortikoid efektif.
1. SLE: Demam adalah gejala umum SLE. Sekitar 80% pasien mengalami demam selama perjalanan penyakit, sebagian besar demam tinggi, yang dapat bertahan pada suhu 39°C, atau demam intermiten, dan beberapa pasien mengalami demam rendah. Demam sering kali sembuh sendiri dan dapat dengan cepat berkurang dengan glukokortikoid, tetapi pasien dengan SLE rentan terhadap infeksi dan harus diperiksa secara rutin untuk mengetahui adanya infeksi saat demam berkembang. Sering ditemukan fotosensitivitas, eritema pteroid, alopesia, fenomena Raynaud, vaskulitis kulit, sariawan, poliartralgia, dan pembesaran kelenjar getah bening superfisial; kerusakan organ yang penting termasuk nefritis, perikarditis, pneumonia interstisial, keterlibatan saraf pusat, kelainan hematologi, dan gejala saluran cerna. Tes laboratorium ditandai dengan autoantibodi serum positif, dengan sekitar 95% antibodi anti-nuklir positif, antibodi anti-ds-DNA dengan potensi yang terkait dengan aktivitas penyakit, dan antibodi anti-Sm sebagai antibodi penanda SLE; selain itu, sering terjadi peningkatan globulin, hipoproteinemia, peningkatan sedimentasi, dan penurunan komplemen serum.
2. Poliarteritis nodosa: penyakit inflamasi yang tidak diketahui asalnya yang terutama melibatkan arteri otot berukuran kecil dan sedang. Gambaran klinisnya beragam, dengan onset yang akut atau berbahaya. Hal ini sering dikaitkan dengan demam, yang dapat bersifat persisten atau intermiten, dan dapat mencapai suhu 39°C atau lebih tinggi, atau dapat ditandai dengan hipotermia. Artralgia, miositis, dan tekanan otot mungkin menonjol, bermanifestasi sebagai mialgia difus atau nyeri pada tungkai bawah, dengan memar retikuler dan mononeuropati atau polineuropati. Hipertensi terjadi pada separuh kasus dan keterlibatan ginjal terjadi pada lebih dari 80% kasus. Nyeri perut serta mual dan muntah sering terjadi. Keterlibatan jantung bermanifestasi sebagai perikarditis, miokarditis dan gangguan irama, dan arteritis koroner dapat menyebabkan infark miokard.
3. Penyakit Still pada orang dewasa: Manifestasi klinis yang menonjol adalah demam, yang terlihat pada hampir semua pasien (98% hingga 100%). Gejala awal penyakit ini sebagian besar berupa demam yang tidak dapat dijelaskan (5% dari demam yang tidak dapat dijelaskan). Demam biasanya mendadak dan tinggi, dengan satu atau kadang-kadang dua kali puncak dalam sehari. Demam umumnya tinggi, dengan suhu di atas 39°C, biasanya memuncak pada sore atau malam hari, dan berlangsung selama 3-4 jam sebelum berkeringat dengan sendirinya tanpa pengobatan dan turun menjadi normal di pagi hari. Beberapa pasien mulai dengan demam rendah hingga sedang dan mengalami demam tinggi 2-4 minggu kemudian. Beberapa pasien memiliki suhu tubuh yang tidak teratur dan dapat mengalami demam tinggi kapan saja sepanjang hari. Demam lembek adalah jenis demam yang paling umum, tetapi bisa juga tidak teratur atau tidak stabil. Setiap episode berlangsung dari 1 minggu hingga beberapa minggu, dengan beberapa episode berlangsung selama beberapa bulan. Demam sering disertai dengan ruam padat polimorfik, artralgia, sakit tenggorokan, pembesaran kelenjar getah bening, hati dan limpa, radang selaput dada atau perikarditis, dll. Ruam muncul atau surut seiring dengan naik atau turunnya suhu tubuh. Hasil tes menunjukkan hasil negatif untuk faktor rheumatoid dan antibodi antinuklear, dengan peningkatan leukosit darah, peningkatan neutrofil, dan reaktan fase akut yang signifikan (CRP, LED) serta feritin serum. Biopsi kelenjar getah bening menunjukkan hiperplasia reaktif dan sitologi sumsum tulang menunjukkan tanda-tanda sumsum tulang yang terinfeksi.
4. Demam rematik: Mungkin terdapat riwayat demam jangka pendek seperti faringitis atau radang amandel 2-3 minggu sebelum timbulnya penyakit, dengan gejala klinis yang khas muncul 2-5 minggu kemudian. Demam biasanya tidak terlalu tinggi dan pola demam tidak teratur, beberapa pasien dapat mengalami demam tinggi jangka pendek, tetapi sebagian besar dari mereka mengalami demam rendah yang menetap dalam jangka panjang, yang berlangsung sekitar 3-4 minggu. Timbulnya demam rematik biasanya cepat dan mungkin termasuk keringat berlebih, anemia, penurunan berat badan dan poliartritis yang mengembara, sering kali pada persendian besar, dengan kemerahan, bengkak dan nyeri. Peradangan jantung adalah manifestasi klinis penting lainnya dan dapat mencakup jantung berdebar, sesak napas dan, pada kasus yang parah, gagal jantung. Eritema annulare dan nodul subkutan lebih sering terjadi pada anak-anak dan lebih jarang terjadi secara klinis, korea hanya terlihat pada anak-anak. Tes laboratorium dapat mencakup peningkatan LED, CRP, peningkatan ASO dan kultur usap faring yang positif.
5. Granulomatosis Wegener: Gejala sistemik dapat berupa demam, malaise, penurunan berat badan dan artralgia. Demam sering terjadi dan kadang-kadang disebabkan oleh infeksi bakteri pada sinus. Tiga serangkai gejala klasik mengacu pada lesi pernapasan bagian atas, paru dan ginjal. Gejala pernapasan meliputi sinusitis, perforasi septum hidung, batuk, hemoptisis, dispnea, dan gagal napas. Patologi ginjal muncul dengan proteinuria, hematuria dan, pada kasus yang parah, hipertensi dan sindrom nefrotik, yang pada akhirnya menyebabkan uremia. Pemeriksaan laboratorium menunjukkan peningkatan sedimentasi, neutrofilia, RF positif, peningkatan imunoglobulin serum dan adanya antibodi sitoplasma anti-neutrofil (c-ANCA) dalam serum, yang spesifik. Biopsi patologis menunjukkan perubahan inflamasi granulomatosa.
6. Polymyalgia reumatik: Merupakan lesi usia paruh baya atau usia lanjut, yang sering terlihat setelah usia 50 tahun. Seringkali dimulai secara tiba-tiba dengan rasa sakit dan kekakuan pada panggul dan korset bahu, disertai demam, kelemahan, nafsu makan yang buruk, dan penurunan berat badan. Mialgia biasanya simetris, lebih terasa pada otot-otot proksimal tungkai atas, dan sering disertai dengan nyeri tekan yang terlokalisasi. Pasien hampir selalu mengalami anemia dan peningkatan sedimentasi darah, biasanya lebih besar dari 50 mm/jam, peningkatan CRP, penurunan leukosit dan trombosit, kadang-kadang ANA dan RF positif, komplemen normal.
7. Aortitis: Merupakan peradangan progresif kronis pada aorta dan cabang-cabangnya yang menyebabkan stenosis atau penyumbatan pada berbagai bagian pembuluh darah, dengan beberapa pasien yang datang dengan pelebaran arteri atau aneurisma. Kondisi ini dapat bersifat akut, disertai demam, mialgia, artralgia, dan penurunan berat badan. Beberapa pasien memiliki onset yang tidak berbahaya dan gejala tidak muncul hingga pembuluh darah menyempit atau tersumbat. Selama fase inflamasi akut terdapat anemia ringan, peningkatan leukosit, peningkatan sedimentasi, CRP dan peningkatan gammaglobulin.
8. Polimiositis / Dermatomiositis: Penyakit sistemik di mana pasien mungkin mengalami kekakuan di pagi hari, kelelahan, kehilangan nafsu makan, penurunan berat badan, demam (demam ringan hingga sedang atau bahkan hipertermia), nyeri sendi, fenomena Raynaud, fibrosis paru yang menyebar, keganasan yang terkait atau penyakit jaringan ikat lainnya. Gejala otot biasanya pertama kali melibatkan otot-otot korset tungkai proksimal dan fleksor serviks anterior pada ekstremitas. Gejala ini muncul dengan pembengkakan otot simetris, nyeri, nyeri tekan, dan kelemahan otot yang progresif. Keterlibatan esofagus, faring, laring dan otot-otot toraks dapat menyebabkan suara serak, disfagia dan bahkan dispnea. Eritema yang berwarna ungu muda dan bengkak pada kelopak mata atas (tanda Heliotrope) adalah ciri khas penyakit ini. Peningkatan enzim otot serum dan peningkatan kreatin kinase (CK) dan isoenzimnya sering dikaitkan dengan aktivitas penyakit dan bersifat diagnostik. Beberapa pasien positif terhadap antibodi anti-nuklir, antibodi anti-PM-1 dan antibodi anti-Jo-1. Elektromiografi memiliki kerusakan miogenik. Biopsi otot merupakan dasar yang penting.
9, artritis reumatoid: onset yang berbahaya, dengan gejala seperti kelemahan, rasa tidak enak badan, demam, dan sirkulasi yang buruk sebelum timbulnya gejala sendi yang jelas. Sendi interphalangeal proksimal, sendi metakarpofalangeal, pergelangan tangan, jari kaki, lutut, pergelangan kaki, siku, dan sendi lainnya biasanya terlibat, dengan sendi yang bengkak, nyeri, dan kaku, sebagian besar simetris dan persisten, tetapi terkadang ringan dan terkadang parah. Nodul subkutan rheumatoid, radang selaput dada, pneumonia interstisial atau efusi pleura, pembesaran kelenjar getah bening superfisial dan manifestasi ekstra-artikular lainnya dapat terlihat. 70% pasien positif untuk IgM RF, protein C-reaktif dan sedimentasi darah merupakan indikator respon inflamasi dan terkait erat dengan RA. Protein C-reaktif dan sedimentasi darah merupakan indikator respon inflamasi dan berkaitan erat dengan penyakit RA. Rontgen tangan sering digunakan sebagai indikator penting untuk mengetahui stadium penyakit RA.
10. Penyakit serum: terutama ruam, demam, artralgia, pembesaran kelenjar getah bening, dll. Ruam terutama ruam seperti urtikaria, ruam seperti purpura atau ruam seperti campak, yang sering kali muncul pertama kali di tempat penyuntikan. Demam cenderung bertahap, hingga 38-39°C, dengan berbagai tingkat pembesaran kelenjar getah bening di seluruh tubuh, yang terasa lembut dan sedikit nyeri. Beberapa pasien mengalami pembengkakan pada wajah, kelopak mata dan ujung tungkai, dan sangat jarang, pembengkakan pada laring. Pada beberapa kasus, demam disertai dengan sakit perut, mual dan muntah. Sekitar 2 hari setelah ruam muncul, mungkin juga terdapat nyeri sendi dan pembengkakan, yang sering melibatkan beberapa sendi, secara simetris.
11. Eritema nodosum: penyakit inflamasi non-infeksius, sebagian besar terjadi pada wanita muda, ditandai dengan eritema nodosum yang menyakitkan, yang merupakan reaksi hipersensitivitas pembuluh darah di jaringan subkutan. Pada tahap awal, sering kali timbul demam, menggigil, ketidaknyamanan perifer, dan nyeri poliartritis.