1. Pendahuluan
Obat antibakteri adalah obat yang paling banyak digunakan dalam praktik klinis. Kelas D, yang berbahaya bagi janin tetapi sangat diperlukan secara klinis dan tidak ada obat alternatif, harus digunakan setelah mempertimbangkan pro dan kontra; Kelas X, yang telah terbukti memiliki efek teratogenik pada manusia, sangat berbahaya dan dilarang), diskusikan penggunaan obat antimikroba yang rasional dalam kehamilan.
2. Penggunaan obat antimikroba yang rasional pada kehamilan
2.1 Penisilin
Antibiotik penisilin yang umum digunakan meliputi penisilin, ampisilin, amoksisilin, penisilin V, benzosilin, metisilin, kloksasilin, piperasilin, meloksasilin, dan aloksasilin.
Antibiotik penisilin semuanya terdaftar dalam klasifikasi FDA Kelas B dan lebih aman digunakan selama kehamilan. Mengingat klirens ginjal obat ini meningkat dengan laju filtrasi glomerulus selama kehamilan, kadar darah pada wanita hamil cenderung lebih rendah dan peningkatan dosis yang tepat dapat dipertimbangkan.
Penisilin merupakan obat yang paling banyak diteliti hingga saat ini. Obat ini telah digunakan secara klinis sejak tahun 1940-an dan hasil penelitian retrospektif pada populasi yang relevan menunjukkan bahwa tidak ada efek samping pada embrio atau janin yang ditemukan dengan penggunaan penisilin pada trimester pertama kehamilan. Penisilin efektif dalam mengobati ibu dan melindungi janin dalam kasus kombinasi sifilis dalam kehamilan.
Dalam studi pemantauan penggunaan obat, tidak ditemukan adanya peningkatan tingkat malformasi janin akibat ampisilin, amoksisilin, penisilin V, dan benzathine. Ampisilin, amoksisilin, dan metisilin memiliki tingkat pengikatan protein yang rendah, mudah melewati plasenta, dan mencapai 0,5-1 kali konsentrasi obat plasma ibu di dalam cairan ketuban; 90 menit setelah ibu menyuntikkan ampisilin, konsentrasi darahnya sama dengan konsentrasi darah janin karena fungsi ginjal janin yang belum matang. Waktu paruh obat lebih lama, dan 200-300 menit kemudian, konsentrasi darah pada janin 7 kali lebih besar daripada konsentrasi darah pada ibu. Ampisilin digunakan dalam kebidanan untuk ketuban pecah dini dan untuk mencegah infeksi intrauterin.
Malformasi pada bayi baru lahir yang dilahirkan oleh wanita hamil telah dilaporkan dengan cloxacillin, tetapi korelasinya dengan obat ini tidak pasti dan mungkin terkait dengan penyakit yang diderita oleh ibunya selama kehamilan.
Piperasilin tidak mudah melewati plasenta. Piperasilin dan meloksisilin serta aloksisilin telah tersedia untuk waktu yang singkat, tidak ada informasi yang cukup tentang keamanannya dalam kehamilan dan penggunaannya umumnya tidak dianjurkan.
2.2 Sefalosporin
Sebagian besar sefalosporin termasuk dalam Kelas B, kecuali sefadroksil, yang terdaftar di Kelas C FDA, dan aman untuk digunakan pada kehamilan. Namun, sefoperazone, sefmetazol, dan sefadroksil mengandung rantai samping metiltiotetrazol dalam strukturnya, yang dapat mengurangi protrombinogen dan memiliki efek toksik testis pada penelitian pada hewan, dan harus digunakan dengan hati-hati.
Sefalosporin umumnya melewati plasenta, tetapi konsentrasi pada janin rendah, berkisar antara sepersepuluh hingga sepertiga dari konsentrasi ibu, dengan pengecualian ceftizoxime, yang dapat mencapai dua kali lipat konsentrasi ibu pada janin wanita hamil yang menggunakan obat tersebut. Seperti halnya penisilin, karena klirens ginjal obat ini meningkat dengan laju filtrasi glomerulus selama kehamilan, konsentrasi darah pada wanita hamil cenderung lebih rendah dan peningkatan dosis yang tepat dapat dipertimbangkan.
Sefalosporin generasi pertama yang umum digunakan termasuk cefadroxil, cefazolin, cefalexin, dan cefradine.
Cefadroxil melewati plasenta dan digunakan secara oral dalam kebidanan untuk pengobatan infeksi saluran kemih, tanpa efek teratogenik atau efek samping lain pada janin yang diamati. Malformasi kardiovaskular dan bibir sumbing serta langit-langit mulut lebih sering terjadi pada janin dari wanita yang telah menggunakan obat ini pada trimester pertama, tetapi hal ini mungkin terkait dengan penyakit ibu selama kehamilan dan penggunaan obat secara bersamaan.
Cefazolin dapat melewati plasenta ke dalam sirkulasi janin dan cairan ketuban. Satu studi melaporkan bahwa 1 jam setelah pemberian 1 g secara intravena pada seorang wanita di akhir kehamilan, konsentrasi obat dalam darah tali pusat janin kira-kira sepertiga dari konsentrasi obat pada ibu.
Cefradine dapat dengan cepat melewati plasenta, dan ketika diberikan secara intravena pada tahap tengah dan akhir kehamilan, konsentrasi obat puncak dalam darah umbilikus tercapai sekitar 50 dan memiliki konsentrasi terapeutik.
Sefalosporin generasi kedua yang umum digunakan termasuk sefuroksim, sefmetazol, dan sefaklor. Dua obat pertama digunakan selama kehamilan untuk melintasi plasenta dengan cepat dan mencapai konsentrasi terapeutik dalam sirkulasi janin dan cairan ketuban.
Sefalosporin generasi ketiga yang umum digunakan adalah sefotaksim, seftizoksim, seftriakson, seftazidim, sefoperazone, sefiksim, dan sefbutazim.
Sefalosporin sedang dikembangkan dengan sangat cepat dan hanya ada sedikit data tentangnya dalam studi pemantauan penggunaan obat. Penggunaan cefadroxil selama kehamilan belum dikaitkan dengan peningkatan tingkat malformasi janin; penggunaan cefradine, cefaclor, dan ceftriaxone telah dikaitkan dengan tingkat malformasi neonatal yang lebih tinggi pada wanita hamil, tetapi korelasinya dengan obat-obatan tersebut tidak pasti dan mungkin terkait dengan penyakit wanita hamil dan penggunaan kombinasi obat-obatan tersebut: keamanan sefalosporin lain untuk janin tidak didokumentasikan dengan baik dan tidak boleh dipilih tanpa keadaan khusus.
2.3 Penghambat β-laktamase
Imipenem, aminotrans, dll. diklasifikasikan sebagai Kelas B oleh FDA. Ada kekurangan data penelitian tentang keamanannya terhadap janin dan tidak boleh digunakan tanpa keadaan khusus.
Asam klavulanat, sulbaktam, tazobaktam, dan penghambat β-laktamase lainnya juga termasuk dalam kategori FDA B. Obat-obatan ini jarang digunakan secara tunggal, tetapi sebagian besar digunakan dalam kombinasi dengan antibiotik lain.
2.4 Aminoglikosida
Aminoglikosida tidak bersifat teratogenik dan efeknya pada janin terutama pada neurotoksisitas kedelapan dan nefrotoksisitas otak. Semuanya termasuk dalam kategori D, kecuali gentamisin, yang diklasifikasikan sebagai kategori C oleh FDA. Aminoglikosida dapat melewati plasenta dan kadar darah janin lebih rendah daripada kadar darah ibu; kadar darah ibu mungkin lebih rendah dari normal selama kehamilan dan harus dipantau.
Aminoglikosida mengganggu fungsi koklea dan vestibular. Neomisin, kanamisin, dan amikasin terutama memengaruhi pendengaran, streptomisin dan gentamisin terutama melibatkan ruang depan, tobramisin mengganggu fungsi koklea dan vestibular pada tingkat yang kurang lebih sama, dan etil viologen merupakan yang paling sedikit bersifat toksik.
Toksisitas aminoglikosida pada saraf otak secara mekanis dapat dibagi menjadi dua jenis, yang pertama tergantung dosis, di mana toksisitas terjadi sehubungan dengan dosis, cara pemberian dan pengobatan, dan lebih mungkin terjadi pada pasien dengan insufisiensi ginjal, yang mungkin disebabkan oleh konsentrasi obat yang tinggi secara terus-menerus di dalam cairan getah bening telinga bagian dalam, yang merusak sel-sel rambut bagian dalam dan luar dari peralatan kortikal telinga bagian dalam. Lesi awal mungkin dapat dibalik, tetapi di luar titik tertentu, kerusakan menjadi tidak dapat dipulihkan dan permanen;
Jenis lainnya adalah jenis mutasi genetik, di mana toksisitas tidak secara signifikan terkait dengan konsentrasi darah atau konsentrasi obat dalam cairan getah bening telinga bagian dalam, dan terjadi terutama pada pasien dengan mutasi genetik, yang telah diidentifikasi pada pasangan kromosom ketujuh.
Lokasi utama gangguan ginjal oleh aminoglikosida adalah di tubulus proksimal ginjal, tetapi tidak melibatkan glomerulus. Nefrotoksisitas berada dalam urutan menurun dari kanamisin, cisomisin, gentamisin, amikasin, tobramisin, dan streptomisin.
2.5 Tetrasiklin
Kelas D dari klasifikasi FDA dan dilarang selama kehamilan. Efek tetrasiklin pada ibu dan anak bermacam-macam. Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa tetrasiklin memiliki efek embriotoksik pada awal kehamilan, dan masih kontroversial apakah tetrasiklin memiliki efek teratogenik pada janin, seperti kelainan bentuk jari atau katarak bawaan, tetapi tahap pertengahan dan akhir kehamilan adalah masa perkembangan tulang dan gigi janin. Risiko efek ini paling besar terjadi sejak tahun ketiga kehamilan;
Penggunaan tetrasiklin selama 6 tahun pertengahan masa kehamilan juga dapat menyebabkan perkembangan enamel gigi yang tidak sempurna, pigmentasi coklat dan gigi menguning pada janin dan anak kecil, tingkat perubahan warna berhubungan dengan jumlah total yang digunakan dan dapat diperburuk dengan penggunaan berulang; tetrasiklin dapat menyebabkan kerusakan hati dan memiliki efek toksik pada hati wanita hamil dan janin, dan wanita hamil dengan pielonefritis atau insufisiensi ginjal sangat rentan terhadap hepatotoksisitas, dan telah ada banyak kasus penggunaan tetrasiklin secara intravena pada wanita hamil. Ada banyak laporan mengenai gagal hati akut yang disebabkan oleh penggunaan tetrasiklin intravena pada wanita hamil, oleh karena itu tetrasiklin dilarang selama kehamilan.
Studi tentang penggunaan doksisiklin, oksitetrasiklin, minosiklin, dan memantine telah menunjukkan tingginya angka malformasi neonatal pada ibu yang menggunakan obat-obatan ini selama kehamilan dan obat-obatan ini tidak boleh digunakan selama kehamilan. Doksisiklin dan oksitetrasiklin menyebabkan perubahan warna gigi yang lebih sedikit dibandingkan tetrasiklin lainnya.
2.6 Kloramfenikol
Kloramfenikol diklasifikasikan sebagai Kelas C oleh FDA. Kloramfenikol dapat melewati plasenta, dan ketika digunakan pada akhir kehamilan, konsentrasi obat dalam darah tali pusat adalah 30-106% dari konsentrasi obat dalam darah ibu, dan tidak terbukti bersifat teratogenik.
2.7 Makrolida
FDA diklasifikasikan sebagai Kelas C, dengan eritromisin sebagai obat yang mewakili. Eritromisin tidak dianggap teratogenik dan tidak ada efek buruk pada keturunan yang telah diamati, tetapi obat ini jarang melewati plasenta dan tidak dapat memberikan efek terapeutik pada janin; eritromisin digunakan untuk mengobati infeksi mikoplasma pada kehamilan, mengurangi keguguran, dan mengurangi jumlah bayi dengan berat badan lahir rendah. Eritromisin sangat beracun dan harus dikontraindikasikan pada wanita hamil.
Tidak ada informasi yang cukup tentang keamanan eritromisin seperti azitromisin, roksitromisin, klaritromisin, dan medetomisin pada kehamilan. Spiramisin digunakan secara luas di Eropa dan tidak ada efek samping pada janin yang telah diamati. Spiramisin atau asetilspiramisin adalah pengobatan yang lebih disukai untuk infeksi Toxoplasma gondii pada wanita hamil.
2.8 Sulfasalazine
FDA mengklasifikasikan sulphadoxine-pyrimethamine sebagai Kelas B. Tidak ada efek teratogenik yang ditemukan, tetapi obat ini bersaing dengan bilirubin untuk tempat pengikatan protein dan dapat menyebabkan ikterus neonatal, ensefalopati bilirubin, dan hiperbilirubinemia. Obat ini tidak boleh digunakan pada kehamilan lanjut, terutama pada periode perinatal.
Sulfametoksazol (Synthroid) diklasifikasikan sebagai Kelas C oleh FDA dan telah dilaporkan dalam penelitian pada hewan sebagai teratogenik pada tikus, tanpa efek yang sama pada kelinci, tetapi dapat meningkatkan mortalitas pada kelinci hamil, yang mana tidak ada informasi yang cukup pada manusia.
Meprobamat diklasifikasikan sebagai Kelas C oleh FDA, mengganggu metabolisme asam folat dan memiliki efek teratogenik pada hewan. Meprobamat dan sulfametoksazol membentuk senyawa sulfametoksazol (kotrimoksazol), yang keduanya melewati plasenta dan memiliki konsentrasi di dalam darah janin yang mendekati tingkat konsentrasi darah ibu. Sebuah penelitian terhadap 2.296 wanita hamil yang telah menggunakan kotrimoksazol dalam tiga bulan pertama kehamilan menunjukkan bahwa 126 bayi yang baru lahir mengalami cacat lahir yang besar, menunjukkan bahwa mungkin ada korelasi antara kotrimoksazol dan tingginya tingkat malformasi neonatal dan bahwa obat ini tidak boleh digunakan selama kehamilan.
2.9 Kuinolon
Kuinolon yang umum digunakan termasuk norfloksasin, siprofloksasin, ofloksasin, levofloksasin, enoksasin, lomefloksasin, dan sparfloksasin, yang diklasifikasikan sebagai Kelas C oleh FDA. Pada hewan percobaan, tidak ada efek teratogenik kuinolon yang ditemukan, dan tidak ada embriotoksisitas, tetapi ada efek mutagenik yang lemah pada dosis tinggi; kuinolon dapat menyebabkan lesi tulang rawan pada jaringan sendi yang menanggung berat badan pada hewan yang belum matang, di mana anjing adalah yang paling sensitif. Dalam penelitian pada hewan, ciprofloxacin ditemukan dalam konsentrasi tinggi pada tulang rawan osteoartikular, dan kerusakan jaringan tulang rawan terlihat pada mikroskop cahaya dan elektron dan belum pulih setelah 2 minggu penghentian.
Dari 132 bayi yang lahir dari wanita hamil yang diobati dengan siprofloksasin, hanya 2 bayi yang dilaporkan lahir cacat, kurang dari risiko 2-3% yang diharapkan; siprofloksasin melewati plasenta secara perlahan-lahan dan konsentrasi obat dalam cairan ketuban 12 jam setelah pemberian melebihi konsentrasi darah ibu dengan faktor 10. Juga telah didokumentasikan bahwa 35 wanita hamil yang telah diobati dengan norfloksasin atau siprofloksasin untuk infeksi saluran kemih pada tiga bulan pertama kehamilan memiliki bayi yang sehat tanpa kelainan bentuk atau kelainan sendi. Mengingat hasil penelitian pada hewan di atas, disarankan agar berhati-hati saat menggunakan kuinolon sebagai obat antibakteri pada wanita hamil.
2.10 Lainnya
Vankomisin diklasifikasikan sebagai Kelas C oleh FDA dan dapat melewati plasenta. Vankomisin dapat digunakan pada pertengahan kehamilan untuk mengobati korioamnionitis hingga konsentrasi terapeutik dan tidak ada efek teratogenik yang ditemukan, tetapi dapat menyebabkan toksisitas pada janin dan harus digunakan dengan sangat hati-hati.
Furantoin tidak memiliki efek buruk pada janin. Karena dapat melewati plasenta, secara teoritis dapat menyebabkan anemia hemolitik pada janin dengan defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase, tetapi hal ini belum dilaporkan secara klinis. Efek teratogenik furazolidon pada janin belum dilaporkan. Pasien yang kekurangan glukosa-6-fosfat dehidrogenase dapat mengalami anemia hemolitik setelah penggunaan produk ini dan harus digunakan dengan hati-hati selama kehamilan lanjut.
Clindamycin umumnya digunakan untuk pengobatan infeksi anaerob yang resistan terhadap obat selama persalinan, terutama dalam cairan ketuban dan setelah persalinan, dan dapat melewati plasenta dan mencapai konsentrasi terapeutik dalam jaringan janin.
3 . Ringkasan
Di atas adalah pengantar singkat tentang keamanan obat antimikroba pada kehamilan menurut klasifikasinya. Dalam pekerjaan klinis, harus diingat bahwa kehamilan adalah periode fisiologis yang sangat khusus, dan ketika menggunakan obat antimikroba, selain keefektifan obat terhadap bakteri patogen, keamanan obat sangat penting, dan efek samping obat pada janin harus dihindari semaksimal mungkin untuk mengurangi cacat lahir.