Sebagian besar kasus HFMD adalah ringan, tetapi ada beberapa kasus yang dapat dengan mudah berubah menjadi penyakit parah atau kritis. Identifikasi dini faktor risiko HFMD dapat memperoleh waktu yang berharga untuk pengobatan tepat waktu. 1. Usia kurang dari 3 tahun, terutama pada kelompok usia 7-12 bulan; 2. Demam tinggi yang persisten atau peningkatan suhu tubuh yang progresif, suhu lebih dari 39°C; 3. Manifestasi sirkulasi perifer yang buruk: wajah pucat, kulit (terutama telapak tangan dan telapak kaki), tangan dan kaki yang sedikit dingin; 4. Peningkatan respirasi dan denyut jantung yang nyata, yang tidak dapat dijelaskan oleh demam, kecuali faktor menangis; 5. Mudah marah, menangis dan rewel, mudah terkejut, muntah, gemetar atau kelemahan anggota tubuh 6. Jumlah leukosit darah perifer yang meningkat secara nyata (>15 x 109/L) atau menurun secara nyata (<2 x 109/L); 7. Glukosa darah yang meningkat secara nyata (>9 mmol/L); 8. Hipertensi.