Penyakit kaki dan mulut terutama menyerang ternak berkuku genap seperti sapi, domba dan babi, tetapi manusia kurang rentan terhadap penyakit ini. Penyakit ini dapat terjadi pada manusia ketika mereka bersentuhan langsung dengan sekresi atau ekskresi hewan yang sakit, atau ketika mereka menelan makanan atau air yang terkontaminasi oleh hewan yang sakit atau menghirup debu yang mengandung virus melalui tetesan udara. Virus ini juga dapat diekskresikan pada manusia, tetapi sebagian besar tidak menular dari orang ke orang.