Kanker endometrium adalah kanker yang umum terjadi pada saluran genital wanita dan jenis histologisnya yang paling umum adalah adenokarsinoma endometrioid, diikuti oleh plasmacytosis dan karsinoma yang tidak berdiferensiasi. Karsinoma yang tidak berdiferensiasi dapat dikombinasikan dengan adenokarsinoma endometrioid tingkat rendah, menunjukkan proses dediferensiasi, oleh karena itu klasifikasi jenis tumor ini sebagai karsinoma dediferensiasi endometrium oleh Silva et al. pada tahun 2006.
Komponen kelas rendah dari karsinoma dediferensiasi biasanya adalah adenokarsinoma endometrioid kelas I atau II. Karsinoma yang tidak terdiferensiasi adalah neoplasma ganas yang berasal dari epitel yang tidak memiliki bukti diferensiasi dan tidak dapat diklasifikasikan sebagai jenis tumor lainnya. Jumlah kasus karsinoma dediferensiasi yang dilaporkan sampai saat ini terbatas, hanya 9% dari karsinoma endometrium, dan oleh karena itu ciri-ciri histologinya belum dikenal secara luas oleh para ahli patologi. Di Cina, Yan dkk. melaporkan kasus karsinoma dediferensiasi endometrium pada pasien Asia.
Penilaian histologis adenokarsinoma endometrioid dalam sistem Federasi Internasional Ginekologi dan Obstetri (FIGO) didasarkan pada fitur struktural dan hanya berfokus pada proporsi area padat non-skuamosa dalam karsinoma, tanpa memberikan rincian fitur histologis area padat tumor. Oleh karena itu, komponen karsinoma yang tidak berdiferensiasi dari karsinoma yang berdiferensiasi sering tidak dikenali atau salah diklasifikasikan sebagai adenokarsinoma endometrioid grade III menurut kriteria FIGO. Diagnosis yang tepat untuk jenis tumor ini sangat penting, karena agresivitasnya konsisten dengan plasmacytoma, prognosisnya lebih buruk daripada karsinoma sel jernih, dan memerlukan modalitas pengobatan yang berbeda.
I. Presentasi klinis dan gambaran histologis
Gejala yang paling umum adalah pendarahan vagina dan nyeri panggul. Secara mikroskopis, semua karsinoma dediferensiasi terdiri dari adenokarsinoma endometrioid tingkat rendah dan komponen karsinoma yang tidak terdiferensiasi, yang merupakan dua bentuk tumor yang sama sekali berbeda yang digabungkan, masing-masing menyumbang setidaknya 10% dari volume tumor. Adenokarsinoma endometrioid tingkat rendah terletak secara dangkal di endometrium, berdekatan dengan rongga rahim, sedangkan karsinoma yang tidak berdiferensiasi terletak jauh di dalam endometrium dan miometrium dan jelas dibatasi dari karsinoma tingkat rendah.
Karsinoma yang tidak berdiferensiasi terdiri atas sel-sel epitel tunggal berukuran kecil hingga cukup besar yang tersusun dalam lembaran padat tanpa struktur spesifik atau diferensiasi kelenjar. Kadang-kadang sel terdiri atas bercak-bercak sel bulat dan poligonal yang besar. Nukleus membesar dan kromatin menebal, kadang-kadang dengan nukleolus basofilik yang menonjol. Area fokus eosinofilik, sel rhabdoid, sering dengan nekrosis, mungkin ada. Area karsinoma yang tidak berdiferensiasi dapat dikaitkan dengan fokus kecil diferensiasi neuroendokrin. Pada kasus individual, interstitium berlendir mungkin ada, dan limfosit yang menginfiltrasi tumor mungkin terlihat di dalam interstitium.
Fitur imunohistokimia
Karsinoma yang tidak berdiferensiasi secara difus mengekspresikan protein gelombang. Pada sekitar 80% sampai 90% kasus, hanya 5% sampai 10% sel yang mengekspresikan sitokeratin spektrum luas (Ckpan) secara lemah. Epithelial membrane antigen (EMA) dan cytokeratin 18 (CK18) diekspresikan pada sekitar 25% sel di hampir semua kasus, dan sangat berwarna. Hampir semua kasus karsinoma yang tidak berdiferensiasi negatif untuk ER/PR. Satu atau lebih penanda neuroendokrin seperti synaptophysin, chromogranin A dan CD56 dapat diekspresikan dalam 10% sel tumor pada lebih dari 1/3 kasus.
Proporsi variabel karsinoma dediferensiasi sering mengekspresikan protein gen perbaikan ketidakcocokan DNA, sebagian besar bermanifestasi sebagai delesi MLH1 dan PMS2 dan kadang-kadang delesi MSH2 / MSH6, dan karena itu terkait dengan sindrom Lynch. Meskipun sel-sel rhabdoid mungkin ada, penanda rhabdoid myostatin negatif dan karenanya tidak mendukung diferensiasi otot rangka.
III. Fitur molekuler
Mutasi pada gen TP53 sering terjadi pada kasus karsinoma uterus yang berdiferensiasi, dan hubungan monoklonal antara karsinoma endometrioid tingkat rendah dan karsinoma yang tidak berdiferensiasi telah ditemukan pada sebagian besar pasien dengan karsinoma yang berdiferensiasi. Hilangnya heterozigositas (LOH) dapat menyebabkan perkembangan karsinoma dediferensiasi. Giordano dkk. mengamati dua kasus karsinoma dediferensiasi, keduanya dengan LOH dan ketidakstabilan mikrosatelit (MSI). Hasil eksperimental mereka mendukung kemungkinan bahwa MSI dapat dikaitkan dengan morfologi karsinoma yang tidak berdiferensiasi dan mengkonfirmasi hipotesis terbaru dari Shia dkk. bahwa karsinoma yang tidak berdiferensiasi secara struktural heterolog dan menunjukkan MSI yang tinggi. karsinoma yang tidak berdiferensiasi sebelumnya dianggap terkait dengan pro-metilasi MLH1, tetapi dalam penelitian oleh Garg et al. lima dari tujuh karsinoma yang berdiferensiasi secara paradoks mengekspresikan MLH1 / PMS2 dan dua memiliki MSH2 / MSH6. kekurangan ekspresi.
IV. Diagnosis banding
Karena perbedaan histologisnya tidak terlalu jelas, karsinoma dediferensiasi dapat dikacaukan dengan adenokarsinoma endometrioid dan tumor neuroendokrin.
(1) Diferensiasi dari adenokarsinoma endometrioid bermutu tinggi: Komponen karsinoma uterus yang tidak berdiferensiasi mudah disalahartikan sebagai area padat adenokarsinoma endometrioid, tetapi area padat karsinoma yang berdiferensiasi tidak melekat dan tidak berdiferensiasi kelenjar. Fokus sering menunjukkan stroma berlendir, sel multinukleat atau sel rhabdoid. Sebaliknya, sebagian besar area padat adenokarsinoma endometrioid menunjukkan komponen kelenjar yang terdiferensiasi dengan baik; mereka cenderung menunjukkan penampilan perekat, sering dengan struktur trabekuler lurik, dan memiliki fitur sitologi yang sama dengan area karsinoma yang sangat terdiferensiasi. Imunohistokimia dapat digunakan untuk mengidentifikasi hal ini; CK dan EMA secara difus positif pada area padat karsinoma endometrioid grade III. Selain itu, ER/PR diekspresikan pada sekitar 60% karsinoma endometrioid grade III, tetapi diekspresikan secara fokal atau tidak diekspresikan hanya pada 12% karsinoma dediferensiasi. Pada karsinoma dediferensiasi, kita dapat dengan jelas mengamati perbedaan dalam pewarnaan untuk CK, ER dan PR karena adanya gabungan karsinoma yang tidak berdiferensiasi dan adenokarsinoma endometrioid.
(2) Diferensiasi dari karsinoma neuroendokrin: Karsinoma neuroendokrin endometrium sering menunjukkan pola pertumbuhan yang solid dan mungkin membingungkan dengan karsinoma yang terdiferensiasi. Namun demikian, yang terakhir ini muncul dengan sel tumor yang relatif homogen dengan schwannoma nuklir aktif dan nekrosis, sedangkan ciri-ciri ini tidak umum pada karsinoma neuroendokrin. Sebagian besar karsinoma neuroendokrin secara difus mengekspresikan 2 atau lebih penanda diferensiasi neuroendokrin. Karena karsinoma yang tidak berdiferensiasi dapat mengekspresikan penanda neuroendokrin secara fokal, direkomendasikan bahwa setidaknya 20% sel tumor mengekspresikan 2 atau lebih penanda untuk diagnosis definitif karsinoma neuroendokrin. (b) Karsinoma neuroendokrin juga secara difus mengekspresikan p16, p53 dan faktor transkripsi tiroid-1 (TTF-1), tetapi karsinoma dediferensiasi tidak mengekspresikan penanda ini.
(3) Diferensiasi dari tumor uterus non-epitel: sarkoma yang tidak berdiferensiasi dapat dikacaukan dengan karsinoma yang berdiferensiasi, terutama tipe sel sedang hingga kecil, yang memiliki morfologi sel spindel fokal dan tidak ada kehilangan fitur yang melekat. Selain itu, sarkoma yang tidak berdiferensiasi tidak mengekspresikan EMA, sedangkan karsinoma rahim yang berdiferensiasi sering kali mengekspresikan EMA. Karsinoma terdiferensiasi dapat disalahartikan sebagai sarkoma mesenkim endometrium pada pembesaran rendah, tetapi tidak memiliki infiltrasi myxoid seperti lidah dan ciri morfologi arteri spiral kecil. Karena karsinoma uterus yang berdiferensiasi dapat bersifat dua arah dan dalam beberapa kasus mungkin secara fokal muncul sebagai sel rhabdoid dalam latar belakang mesenkim berlendir, karsinoma yang berdiferensiasi dapat salah didiagnosis sebagai karsinosarkoma. Namun, karsinoma dediferensiasi sering terjadi pada wanita yang lebih muda (40% berusia di bawah 50 tahun) dan tidak memiliki sel spindel pleomorfik dengan komponen heterogen. Komponen sarkomatosa dari tumor campuran mesodermal ganas sering kali berupa sel spindel dan komponen epitel biasanya plasmacytotic.
V. Prognosis dan pengobatan
Perilaku biologis karsinoma dediferensiasi ditentukan oleh komponen yang tidak berdiferensiasi, yang memiliki prognosis yang buruk meskipun minimal. Lebih dari 50% pasien dengan karsinoma dediferensiasi berada pada stadium tinggi pada saat diagnosis dan >60% pasien meninggal karena penyakit ini dalam waktu 5 tahun setelah diagnosis. Sebaliknya, hanya 30% adenokarsinoma endometrioid tingkat tinggi yang merupakan stadium tinggi, dan kira-kira 35% pasien meninggal karena penyakit ini dalam waktu 5 tahun.
Silva dkk. menemukan bahwa hanya satu dari 25 kasus karsinoma dediferensiasi yang memiliki kelangsungan hidup bebas penyakit selama 104 bulan. Saat ini, berdasarkan pada sedikitnya data kasus yang tersedia, tidak ada definisi yang ketat tentang pendekatan bedah untuk karsinoma dediferensiasi atau pentingnya terapi ajuvan (radioterapi dan kemoterapi).
Pengobatan karsinoma dediferensiasi hampir selalu melibatkan histerektomi total dan reseksi adneksa bilateral, yang dapat dilengkapi dengan kemoterapi, radioterapi, dan terapi endokrin; respons terhadap pengobatan kemoterapi yang secara rutin diterapkan pada adenokarsinoma endometrioid telah buruk. Karsinoma dediferensiasi endometrium adalah tumor ganas endometrium yang baru dikenali. Karena terbatasnya jumlah kasus yang dilaporkan, penelitian tentang ciri-ciri histologis dan molekulernya masih dalam tahap awal dan diperlukan lebih banyak informasi untuk memastikannya.