Penyakit tangan, kaki dan mulut (HFMD) adalah penyakit infeksi akut umum yang disebabkan oleh enterovirus yang dapat ditularkan melalui saluran pencernaan dan saluran pernapasan, sebagian besar pada anak-anak di bawah usia 5 tahun. Penyebab utama HFMD adalah Enterovirus 71 (EV 71) dan Coxsackievirus A16 (CA16), dengan infeksi EV 71 menjadi penyebab utama kasus kritis. Sebagian besar anak-anak memiliki prognosis yang baik, tetapi kasus yang parah terutama terlihat pada anak-anak di bawah usia 3 tahun dan dapat dipersulit oleh ensefalitis, ensefalomielitis, edema paru, dan kolaps sirkulasi. Begitu ensefalitis batang otak terjadi, ada peningkatan mortalitas yang signifikan dan kurangnya pengobatan yang efektif. Pada tahun 1997, dalam wabah HFMD di Malaysia, 35 kasus (88%) meninggal karena oedema paru neurogenik; pada tahun 1998, dalam wabah HFMD atau sakit tenggorokan herpes di Taiwan, penyebab utama kematian adalah oedema paru neurogenik. Pada tahun 1998, ada wabah HFMD atau herpes faringitis di Taiwan, dan penyebab utama kematian pada pasien adalah edema paru atau perdarahan paru yang sekunder akibat kerusakan neurologis; sejak tahun 2008, HFMD telah menjadi endemik di beberapa bagian negara, dan kematian terutama disebabkan oleh ensefalitis batang otak yang dipersulit oleh edema paru, perdarahan paru, dan kegagalan kardiorespirasi. Anak-anak dengan oedema paru akut dan perdarahan paru biasanya memiliki jantung dan paru-paru yang normal, dan virus dapat diisolasi dari jaringan otak, tetapi jaringan paru-paru memiliki kandungan virus yang rendah, dan otot jantung tidak memiliki respons inflamasi yang jelas atau hanya sedikit infiltrasi sel mononuklear. Dalam 14 kasus anak-anak yang meninggal karena HFMD, otopsi mengungkapkan kerusakan pada otak, terutama batang otak, dan 11 pasien mengalami edema paru atau perdarahan paru, dan ke-14 pasien memiliki sejumlah besar busa merah muda di alveoli. Presentasi ini berbeda dengan patologi jaringan paru pada pasien dengan oedema paru dan perdarahan paru sekunder akibat influenza H1N1 2009. EV 71 adalah virus yang sangat neurotropik yang terutama menyerang batang otak dan dapat menyebabkan patologi neurologis seperti ensefalitis batang otak, ensefalomielitis, meningitis aseptik, dan sindrom mirip polio. FU dkk., menggunakan model kucing untuk mensimulasikan anak-anak dengan edema paru neurogenik dan gagal jantung, menegaskan bahwa peningkatan yang signifikan dalam kadar katekolamin darah adalah mekanisme utama yang menyebabkan edema paru dan gagal jantung. Mekanisme utama untuk pengembangan edema paru dan gagal jantung dikonfirmasi oleh penulis kami. Penulis kami juga menunjukkan bahwa kadar katekolamin meningkat pada anak-anak dengan semua tahap HFMD, dengan peningkatan yang lebih jelas pada tahap 3 dan 4 daripada tahap 1 dan 2. Oleh karena itu, sebagian besar ahli sepakat bahwa mekanisme penyakit ini adalah peningkatan vasokonstriksi sistemik diikuti oleh peningkatan resistensi peredaran darah dan penurunan relatif pada output darah ventrikel kiri sebagai respons terhadap mediator vasokonstriktor, yang menyebabkan stasis dalam sirkulasi paru, peningkatan tajam tekanan filtrasi efektif di tempat tidur kapiler paru dan retensi sejumlah besar cairan di ruang interstisial jaringan paru-paru, yang mengakibatkan edema paru dan perdarahan paru. Namun, pengamatan hemodinamik invasif telah mengungkapkan tidak ada peningkatan yang signifikan dalam resistensi pembuluh darah dalam tubuh atau sirkulasi paru, dan oleh karena itu diperkirakan bahwa kondisi ini mungkin lebih mirip dengan sindrom gangguan pernapasan akut, dengan peningkatan permeabilitas pembuluh darah paru yang mengarah ke oedema paru daripada peningkatan tekanan hidrostatik kapiler paru. Pada pasien dengan oedema paru, terdapat peningkatan ekspresi mRNA nitric oxide synthase (iNOS) yang dapat diinduksi dalam jaringan paru. iNOS mengkatalisis sintesis nitric oxide (NO), yang meningkatkan permeabilitas sistem mikrosirkulatori paru dan meningkatkan koefisien filtrasi kapiler paru, yang menyebabkan peningkatan oedema paru. Untuk pasien dengan keterlibatan kardiorespirasi, pemberian cairan intravena kepada pasien dengan penurunan tekanan darah sering menyebabkan peningkatan oedema paru, sehingga obat vasoaktif secara bertahap digunakan untuk menjaga stabilitas tekanan darah dan membatasi asupan cairan. Sebaliknya, pendekatan bertahap untuk pengelolaan pasien dengan disfungsi kardiorespirasi, berdasarkan pemantauan volume cairan yang bersirkulasi sesuai dengan tekanan vena sentral, fungsi jantung, dan tekanan arteri invasif, dapat secara signifikan mengurangi tingkat morbiditas dan mortalitas pada pasien dengan kegagalan kardiorespirasi bersamaan dibandingkan dengan strategi tradisional, tetapi tidak berdampak pada prognosis pasien dengan keterlibatan neurologis saja dan tidak ada disfungsi kardiorespirasi. 2.1. Terapi antivirus Beberapa penelitian telah melaporkan bahwa efek anti-EV71 telah ditunjukkan dalam uji coba in vitro dan in vivo, dengan penurunan angka kematian, morbiditas, dan kejadian gejala sisa seperti kelumpuhan pada tikus yang terinfeksi EV71. Dokter di Tiongkok cenderung menggunakan ribavirin dalam kombinasi dengan sediaan herbal untuk mempersingkat durasi demam dan ruam, tetapi ada lebih sedikit laporan tentang kemanjuran ribavirin dalam pengobatan penyakit tangan, kaki, dan mulut yang parah. Satu studi menemukan bahwa alfa-interferon dapat ditingkatkan oleh penginduksi interferon pada tikus uji, sehingga menghambat replikasi EV71, dan viral load dapat dikurangi dengan penurunan yang sesuai dalam tingkat kematian tikus uji, menunjukkan efek perlindungan alfa-interferon pada tikus yang terinfeksi EV71. Namun, efek interferon pada penghambatan virus tidak memuaskan. Faktor regulasi interferon 9 (IRF9) adalah regulator penting pada saluran pensinyalan interferon, dan protease 3C yang dikodekan oleh EV71 dapat membelah IRF9, yang mungkin menjadi salah satu alasan buruknya efek anti-EV71 dari interferon. Sebaliknya, AG7088, penghambat protease 3C virus yang awalnya dikembangkan untuk mengobati pilek yang disebabkan oleh rhinovirus manusia, telah terbukti menghambat EV71. Rupintrivir, obat antivirus berdasarkan AG7088, telah terbukti menghambat aktivitas protease 3C EV71, sehingga menghambat replikasi virus. Karena, seperti pada banyak kasus kritis infeksi virus, komplikasi dapat timbul terutama dari SIRS, terapi antivirus perlu diberikan pada awal penyakit untuk menghindari kasus kritis, sedangkan banyak kasus kritis terjadi pada awal penyakit dengan keterlibatan kardiopulmoner, dan penggunaan antivirus yang tepat perlu didiskusikan secara klinis lebih lanjut. Karena oedema paru dan otak dapat terjadi kapan saja pada kasus yang sakit kritis, pedoman dan ahli di Cina merekomendasikan pengendalian asupan cairan sambil mempertahankan tekanan darah yang stabil, dan tekanan vena sentral (cvP), tekanan darah arteri invasif (ABP) dan indeks denyut nadi pemantauan curah jantung kontinu (PICCO) direkomendasikan untuk memandu penggantian cairan. Hipertensi intrakranial harus dikontrol secara aktif pada pasien dengan manifestasi keterlibatan neurologis dengan memberikan manitol atau gliserol fruktosa, diuretik untuk dehidrasi dan menurunkan tekanan kranial, atau albumin manusia untuk meningkatkan tekanan osmotik koloid darah dan mengurangi oedema serebral. Setelah timbulnya syok, resusitasi saline direkomendasikan dan resusitasi cairan koloid dapat diberikan jika masih gagal memperbaiki situasi. Konsep Paediatric Advanced Life Support (PALS) yang baru juga mendukung pemberian kristaloid pada tahap awal syok dan albumin manusia atau cairan koloid lainnya pada tahap progresif syok atau ketika resusitasi kristaloid tidak efektif, karena albumin manusia mengurangi morbiditas dan mortalitas pada pasien yang mengalami syok tanpa meningkatkan kerusakan ginjal atau organ lainnya dibandingkan dengan saline. 2.3. Terapi glukokortikoid. Karena peran penting faktor inflamasi dalam perjalanan penyakit, menghambat respons inflamasi secara teoritis dapat memperbaiki kondisi tersebut. Glukokortikoid dapat mengurangi permeabilitas mikrovaskuler, meningkatkan sintesis dan sekresi zat aktif permukaan alveolar, mengurangi tegangan permukaan alveolar dan meningkatkan penyerapan edema paru, dan juga dapat secara efektif mencegah dan mengendalikan edema serebral dan mengganggu lingkaran setan oedema paru – oedema serebral. Studi oleh para sarjana Cina telah menemukan bahwa pasien yang sakit kritis dengan HFMD yang disebabkan oleh EV71 lebih mungkin untuk mengembangkan disfungsi adrenal daripada pasien yang sakit parah, dan bahwa proporsi yang lebih tinggi dari anak-anak dengan HFMD yang meninggal mengembangkan disfungsi adrenal dibandingkan dengan kelompok yang selamat Pengalaman pengobatan dalam negeri juga menunjukkan bahwa penerapan terapi kejut dosis tinggi pada kasus-kasus yang parah bermanfaat dalam meningkatkan prognosis. Namun, telah disarankan bahwa dosis glukokortikoid tidak efektif dalam menghilangkan gejala klinis pada kasus infeksi EV71 yang parah, juga tidak menghasilkan penurunan yang signifikan dalam sel darah putih, glukosa darah dan trombosit. Pada pasien dengan ARDS yang diperumit oleh influenza A (H1N1) pada tahun 2009, disimpulkan bahwa pasien tidak mendapat manfaat dari pemberian terapi hormon lebih awal, tetapi lebih mungkin untuk mengembangkan infeksi paru dan memiliki ventilasi mekanis yang berkepanjangan, sehingga waktu dan efektivitas terapi glukokortikoid pada pasien yang sakit kritis seperti itu memerlukan studi lebih lanjut. 2.4. Imunoglobulin intravena. Dalam wabah HFMD sebelumnya, penggunaan imunoglobulin telah terbukti mengurangi angka kematian dan meningkatkan prognosis pada kasus-kasus sakit kritis dengan keterlibatan neurologis dan kardiopulmoner. Telah ditunjukkan bahwa pemberian imunoglobulin manusia secara intravena telah menghasilkan penurunan yang signifikan dalam kadar sitokin pada pasien dengan gabungan oedema paru dan disfungsi neurologis, yang mungkin merupakan mekanisme untuk mengobati pasien yang sakit kritis dengan HFMD, tetapi kemanjuran imunoglobulin telah menjadi kontroversi karena rendahnya tingkat bukti. Imunoglobulin telah disarankan untuk menghambat pelepasan mediator inflamasi pada pasien yang terinfeksi, mengurangi respons inflamasi dan meningkatkan prognosis pasien dengan sepsis, tetapi sebuah penelitian besar pada tahun 2011 menunjukkan bahwa terapi imunoglobulin gagal memberi manfaat bagi neonatus dengan infeksi parah. Imunoglobulin dosis tinggi (1 g/kg.d) dapat secara cepat memperbaiki gejala klinis, memperpendek perjalanan penyakit, menghentikan perkembangan dan mengurangi kejadian komplikasi kritis. 2.5. Terapi bantuan pernapasan: Jaga jalan napas tetap terbuka dan berikan oksigen. Jika terjadi disfungsi pernapasan. Segera intubasi trakea dan gunakan ventilasi mekanis tekanan positif. Indikasi untuk dukungan ventilasi umum adalah perubahan irama pernapasan (apnea, inspirasi ganda, pernapasan seperti isak tangis, pernapasan oksigen yang mendesah); peningkatan laju pernapasan yang tidak berhubungan dengan suhu tubuh atau pernapasan lambat yang dangkal selama waktu tenang; sering kejang-kejang; nistagmus; fase ventilasi dengan bantuan ventilator, parameter ventilator perlu disesuaikan setiap saat sesuai dengan gas darah dan temuan rontgen dada. Jika ada tanda-tanda oedema paru dan perdarahan paru, PEEP harus ditingkatkan untuk mengontrol eksudasi alveolar. Dalam praktiknya, PEEP dapat mencapai 12-18 cmH20 atau bahkan lebih tinggi, dan umumnya secara klinis tepat untuk memastikan bahwa saturasi oksigen di atas 93% dan tidak ada sekresi merah muda di jalan napas. Menurut prinsip ini, Kang J et al. melaporkan mengobati 16 kasus HFMD yang dikombinasikan dengan oedema paru neurogenik, 12 kasus membaik (2 kasus membaik dan kemudian meninggalkan pengobatan karena disfungsi multi-organ) dan 4 kasus meninggal (25%). 2.6. Terapi obat vasoaktif: Milrinone, inhibitor fosfodiesterase, adalah obat pilihan untuk pengobatan gagal jantung kongestif. Dengan mempengaruhi modulasi simpatik, obat ini dapat memperlambat denyut jantung dan memperbaiki gejala. Studi retrospektif lain menunjukkan bahwa pasien dalam kelompok milrinone telah memperbaiki takikardia dan mengurangi angka kematian dibandingkan dengan mereka yang berada dalam kelompok yang tidak diobati, dan kelangsungan hidup secara signifikan lebih baik pada kelompok milrinone daripada kelompok kontrol pada periode tindak lanjut akut dan akhir, sehingga para peneliti menyimpulkan bahwa milrinone adalah agen inotropik positif yang efektif untuk memperbaiki fungsi jantung. Kadar plasma leukosit, trombosit, dan interleukin 13 (IL-13) ditemukan menurun setelah pemberian milrinone, menunjukkan bahwa milrinone mungkin juga memiliki efek imunomodulator. Untuk pasien dengan peningkatan denyut jantung dan tekanan darah tinggi pada fase kardiorespirasi, beberapa dokter di Tiongkok telah menggunakan milrinon yang dikombinasikan dengan natrium nitroprusside untuk secara signifikan mengurangi denyut jantung dan tingkat tekanan darah serta meningkatkan fraksi ejeksi dan output jantung kiri dibandingkan dengan milrinon saja. Untuk pengembangan hipotensi setelah onset hipotensi selama fase kegagalan kardiopulmoner, konsensus ahli merekomendasikan dobutamin, dobutamin, epinefrin, dan norepinefrin, tetapi penelitian telah menemukan bahwa penggunaan dobutamin, misalnya, sebelum timbulnya hipotensi tidak mencegah perkembangan hipotensi. Meskipun pedoman Kampanye Save Sepsis 2012 masih mengutip dobutamin sebagai agen inotropik positif yang lebih disukai untuk insufisiensi jantung pada pasien dengan sepsis, meta-analisis baru menunjukkan bahwa dobutamin meningkatkan risiko kematian pada pasien dengan insufisiensi jantung berat karena peningkatan konsumsi oksigen miokard. Penelitian ini menyimpulkan bahwa obat vasoaktif di atas tidak efektif dalam mempertahankan tekanan darah pada fase hipotensi dari kegagalan kardiopulmoner pada penyakit tangan dan kaki. Bagi pasien yang obat vasoaktif di atas tidak efektif, dapat dipertimbangkan untuk menggunakan levosimendan, obat inotropik positif baru yang banyak digunakan untuk mengobati pasien gagal jantung. Meta-analisis dari 45 uji klinis terkontrol secara acak menunjukkan bahwa levosimendan mengurangi tingkat kematian dan lama rawat inap di rumah sakit pada pasien dengan insufisiensi jantung berat dibandingkan dengan plasebo dan dobutamin. Namun demikian, tidak ada laporan nasional atau internasional tentang levosimendan dalam pengobatan pasien dengan HFMD parah. 2.7. Lain-lain: 9 dari 22 pasien sakit kritis diobati dengan pemurnian darah karena koma persisten, dan 1 (11,1%) meninggal pada pasien dengan infeksi berat; 4 (30,8%) meninggal pada 13 pasien yang tidak diobati dengan pemurnian darah, menunjukkan bahwa penghilangan mediator inflamasi dan zat berbahaya oleh pemurnian darah pada HFMD yang sakit kritis dapat mengurangi kemunduran kondisi anak-anak dan menurunkan tingkat kematian sampai batas tertentu, yang mungkin terkait dengan pengurangan Hal ini mungkin terkait dengan pengurangan mediator inflamasi dalam darah. Penggunaan pertukaran plasma untuk mengurangi kadar sitokin memperbaiki prognosis pasien, memberikan ide terapi baru untuk pengobatan pasien sakit kritis yang terkait dengan “badai sitokin” setelah infeksi virus. Penggunaan pertukaran plasma untuk mengurangi kadar sitokin meningkatkan prognosis pasien dan memberikan konsep terapi baru untuk pengobatan pasien sakit kritis yang terkait dengan badai sitokin setelah infeksi virus. Pedoman HFMD dan konsensus ahli di Cina tidak merekomendasikan hemodilusi untuk pengobatan kasus HFMD yang parah, tetapi konsensus ahli pediatrik pada tahun 2012 menyatakan bahwa terapi hemodilusi dapat secara efektif mengatur konsentrasi mediator inflamasi dan anti-inflamasi dan menurunkan respons inflamasi. Dipercaya bahwa akan ada lebih banyak laporan tentang terapi hemodepleting untuk kasus HFMD yang parah di masa mendatang. Oksigenasi membran ekstrakorporeal ECMO telah berhasil digunakan pada orang dewasa untuk mengobati banyak pasien dengan kegagalan kardiopulmoner dan semakin banyak digunakan pada anak-anak dengan ARDS. Konsensus para ahli merekomendasikan bahwa ECMO harus dipertimbangkan ketika kasus infeksi EV71 yang parah tidak membaik dengan ventilasi mekanis, obat vasoaktif, dan terapi cairan, tetapi tidak ada kasus yang dilaporkan tentang perawatan semacam itu di dalam atau di luar negeri. Prognosis Sebagian besar anak akan pulih dari kerusakan neurologis saat mereka pulih, tetapi beberapa kasus kritis mungkin memiliki gejala sisa. Tindak lanjut jangka panjang anak-anak dengan meningitis aseptik adalah baik, tetapi 20% anak-anak dilaporkan memiliki gejala yang menyerupai gangguan hiperaktif defisit perhatian, dibandingkan dengan 3% kontrol dengan komplikasi neurologis yang parah seperti ensefalitis, kelumpuhan seperti polio dan ensefalomielitis. Ataksia merupakan gejala sisa pada 10% pasien HFMD dengan gangguan neurologis sedang, dan pada dua pertiga pasien yang selamat dengan komplikasi berat, meskipun terjadi penurunan mortalitas yang signifikan dengan strategi pengobatan manajemen tahap. Dalam penelitian lain, setelah 2,9 (1,0-7,4) tahun masa tindak lanjut anak-anak dengan komplikasi neurologis yang parah, 18 (64%) dari 28 pasien dengan gagal jantung paru neurogenik memiliki kelemahan anggota tubuh sisa dan atrofi otot, 17 (61%) memerlukan pemberian makan melalui hidung dan 16 (57%) memerlukan bantuan pernapasan jangka panjang. Perkembangan neurologis yang tertunda terlihat pada 5% pasien dengan kerusakan neurologis saja dan pada 75% anak-anak dengan kegagalan kardiopulmoner bersamaan.