Abstrakabstrak
Hiperplasia endometrium sangat penting secara klinis sebagai prekursor adenokarsinoma endometrium. Secara klinis juga penting untuk membedakan secara jelas antara hiperplasia endometrium, lesi prakanker dan keganasan. Kebingungan dapat menyebabkan pengobatan yang kurang atau berlebihan, karena kita perlu mengobati penyakitnya dengan tepat. Setiap jenis lesi prakanker memiliki manajemen klinis yang berbeda, jadi kita memerlukan deskripsi patologis yang mencerminkan kriteria diagnostik dan memungkinkan perbedaan yang jelas antara berbagai jenis lesi. Sistem pengobatan “Endometrium Intraepithelial Neoplasia” dikembangkan sebagai tanggapan terhadap keinginan ini. Sistem ini menggabungkan kekuatan diagnosis patologis sebelumnya, tetapi juga telah dimodifikasi dalam beberapa hal. Sistem baru ini masih berdasarkan model patologis 4-kategori WHO 1994 untuk penyakit endometrium non-ganas (di mana hiperplasia atipikal disamakan dengan lesi prakanker). Tidak jelas apakah kuretase diagnostik atau aspirasi endometrium lebih disukai untuk diagnosis lesi prakanker dan adanya karsinogenesis gabungan; namun, pengambilan sampel histeroskopi langsung jelas merupakan cara ekstraksi yang paling sensitif. Kami merekomendasikan perawatan bedah untuk pasien dengan neoplasia intraepitelial endometrium bila keadaan klinis memungkinkan. Hal ini karena histerektomi total tidak hanya memberikan penilaian definitif terhadap penyakit (apakah dikombinasikan dengan kanker), tetapi juga memberikan pengobatan yang efektif untuk lesi prakanker. Namun, ketika pasien tidak mentolerir pembedahan atau memerlukan pelestarian kesuburan, aplikasi progestogen sistemik atau lokal adalah alternatif umum untuk terapi substitusi tangan, tetapi validitasnya perlu konfirmasi lebih lanjut.
Kesimpulan dan rekomendasi
Diagnosis lesi prakanker endometrium yang sensitif dan tepat mengurangi kemungkinan perkembangannya menjadi kanker invasif. Berdasarkan data yang tersedia dan pendapat para ahli, American College of Obstetricians and Gynecologists dan Society of Gynecologic Oncology telah mengembangkan konsensus berikut.
Deskripsi patologis neoplasia intraepitel endometrium saat ini tampaknya lebih unggul daripada deskripsi patologis versi WHO 94. Setiap jenis lesi prakanker memiliki manajemen klinis yang berbeda, dan oleh karena itu kita memerlukan terminologi untuk deskripsi patologis yang mencerminkan kriteria diagnostik dan secara jelas membedakan berbagai jenis lesi klinikopatologis. Untuk tujuan ini, sistem diagnostik “Endometrium Intraepithelial Neoplasia” dikembangkan, yang mengkonsolidasikan dan memodifikasi kriteria patologis sebelumnya. Kriteria patologis yang baru didasarkan pada model WHO tahun 1994 dari empat jenis patologis penyakit endometrium non-ganas (di mana hiperplasia atipikal disamakan dengan lesi prakanker). “Neoplasia intraepitelial endometrium” adalah deskripsi teknis yang lebih baik (lebih baik daripada “hiperplasia atipikal endometrium”).
Untuk pengambilan sampel histologis, kami menyarankan agar hal ini dilakukan di bawah histeroskopi langsung (meskipun tidak penting) untuk mendapatkan sebanyak mungkin jaringan lesi (kecil dan tersebar) dan untuk mengurangi gangguan latar belakang (jaringan endometrium normal). Hal ini akan memberi kita kesempatan yang lebih baik untuk memastikan lesi prakanker yang sebenarnya dan mengklarifikasi apakah lesi ini dikombinasikan dengan kanker endometrium. Bila situasi klinis memungkinkan, histerektomi total memberikan penilaian definitif neoplasia intraepitelial endometrium (apakah dikombinasikan dengan kanker); dan efektif dalam mengobati lesi prakanker.
Histerektomi subtotal, histerektomi, dan reseksi endometrium tidak diindikasikan untuk pasien dengan neoplasia intraepitel endometrium.
Progestin sistemik atau lokal adalah alternatif umum untuk histerektomi, tetapi validitasnya perlu dikonfirmasi lebih lanjut; umumnya hanya digunakan pada pasien yang tidak toleran terhadap pembedahan atau yang membutuhkan pelestarian kesuburan.
Jika terapi hormonal dipilih sebagai pengganti pembedahan untuk neoplasia intraepitel endometrium, tindak lanjut yang diawasi selanjutnya harus mencakup serangkaian biopsi endometrium setiap 3-6 bulan. Namun demikian, frekuensi yang tepat dari pemeriksaan lanjutan belum ditentukan.
Latar Belakang
Hiperplasia endometrium secara klinis penting karena sering berkembang menjadi adenokarsinoma, lesi prekursor adenokarsinoma endometrioid tipe I adalah: neoplasia intraepitel endometrium. Epitel kelenjar endometrium menjadi hiperplastik hanya ketika distimulasi oleh estrogen dan tidak diantagonis oleh progesteron. Ini adalah proses yang berbeda secara fisiologis dari lesi prakanker dan kanker yang sebenarnya, dan pada dasarnya disebabkan oleh paparan hormon yang berkepanjangan. Hal ini secara klinis relevan untuk mengenali hal ini, karena jika tidak, pengobatan yang kurang atau berlebihan dapat terjadi selama pengobatan klinis. Misi inti Perhimpunan kali ini adalah klasifikasi dan pengobatan hiperplasia endometrium. Para ginekolog harus menyadari perbedaan antara dua sistem diagnostik patologis yang disebutkan di atas dan mengetahui bahwa sistem deskripsi patologis neoplasia intraepitel endometrium lebih unggul daripada sistem deskripsi patologis WHO edisi ke-94. Setiap jenis lesi prakanker memiliki manajemen klinis yang berbeda, jadi kita memerlukan terminologi yang mencerminkan kriteria diagnostik dan secara jelas membedakan berbagai jenis lesi klinikopatologis. Untuk tujuan ini, sistem diagnostik “Endometrium Intraepithelial Neoplasia” dikembangkan, yang mengkonsolidasikan dan memodifikasi kriteria patologis sebelumnya. Kriteria patologis yang baru didasarkan pada model WHO tahun 1994 dari empat jenis patologis penyakit endometrium non-ganas (di mana hiperplasia atipikal disamakan dengan lesi prakanker). “Neoplasia intraepitelial endometrium” (bukan “hiperplasia atipikal endometrium”) adalah istilah patologi yang lebih disukai dan digunakan dalam artikel ini.
Sistem klasifikasi untuk hiperplasia endometrium
Ada dua sistem deskripsi patologis saat ini untuk terminologi lesi prakanker endometrium: 1) sistem WHO edisi ke-94 dan 2) sistem neoplasia intraepitelial endometrium yang diprakarsai oleh Kolaborasi Lesi Endometrium Internasional.2 Sistem WHO edisi ke-94 memberikan empat tipe histopatologi berdasarkan kompleksitas dan heterogenitas kelenjar yang berproliferasi. Sistem ini mengklasifikasikan lesi prakanker ke dalam empat kategori menurut risiko kanker – hiperplasia sederhana, hiperplasia kompleks, hiperplasia sederhana yang dikombinasikan dengan heterogenitas nuklir, dan hiperplasia kompleks yang dikombinasikan dengan heterogenitas nuklir. Sistem klasifikasi ini sebenarnya deskriptif dari morfologi lesi dan memiliki komponen subjektif yang berat untuk pemikiran diagnostik; oleh karena itu, reproduktifitas yang buruk dari temuan patologis yang konsisten dari kasus ke kasus. Ini juga tidak merekomendasikan rencana manajemen yang sesuai untuk setiap subtipe patologis. Sistem deskripsi lama ini harus lebih banyak digunakan untuk deskripsi pola patologis saja, dan kita harus menggunakan sistem deskripsi lain untuk manajemen klinis.
Deskripsi patologis neoplasia intraepitelial endometrium mengacu pada lesi endometrium prakanker sebagai “neoplasia intraepitelial endometrium”. Dalam sistem ini, lesi endometrium secara patologis diklasifikasikan ke dalam tiga kategori: 1) jinak – hiperplasia endometrium jinak; 2) prakanker – neoplasia intraepitel endometrium; 3) ganas – adenokarsinoma endometrium (kanker endometrium). -Adenokarsinoma endometrium (morfologi endometrioid dengan diferensiasi yang baik) (lihat Tabel 1 dan 2). Dengan menerapkan sistem klasifikasi ini pada biopsi endometrium, ahli patologi dapat memberikan model klasifikasi penyakit spesifik kepada klinisi yang menginformasikan keputusan pengobatan klinisi. Beberapa studi retrospektif dan satu studi prospektif telah menyimpulkan bahwa penerapan sistem deskripsi patologi ini secara prognostik menunjukkan penyakit. Dua dari penelitian ini juga menunjukkan bahwa temuan patologis lebih dapat direproduksi di seluruh ahli patologi daripada sistem patologi diagnostik WHO yang berusia 94 tahun. Inilah alasan utama preferensi para ginekolog untuk sistem ini.
Diagnosis lesi prakanker: pemikiran tentang pengambilan sampel biopsi endometrium
Diagnosis lesi endometrium yang sensitif dan spesifik, bersama dengan indikasi yang jelas tentang adanya kanker, merupakan prasyarat untuk pengembangan rencana pengobatan bagi pasien dengan lesi prakanker. Tidaklah mungkin untuk menentukan ada tidaknya kanker hanya dengan aspirasi endometrium saja. Kira-kira 40% pasien dengan neoplasia intraepitelial endometrium yang diakhiri dengan Dilatasi dan Kuretase (D&C) didiagnosis menderita kanker endometrium setelah histerektomi.
Tidak jelas bagaimana D&C dibandingkan dengan aspirasi endometrium dalam mendiagnosis lesi endometrium prakanker dan dalam menentukan adanya karsinoma. Keduanya memiliki keterbatasan dalam hal pengambilan sampel jaringan. Kira-kira 60% prosedur D&C mengambil kurang dari setengah jumlah jaringan dari seluruh rongga endometrium. Jika histerektomi dipilih sebagai penatalaksanaan penyakit, cara pengambilan tidak relevan, karena histerektomi saja tidak termasuk kemungkinan hilangnya kanker endometrium karena pengambilan. Kuretase diagnostik dan aspirasi endometrium memiliki tingkat deteksi kanker yang sama pada pasien dengan perdarahan vagina abnormal. Sebuah seri retrospektif pusat tunggal menemukan bahwa kuretase diagnostik dalam diagnosis neoplasia intraepitel endometrium dikaitkan dengan tingkat kanker yang terlewatkan lebih rendah daripada aspirasi endometrium (bukti dari sejumlah besar histerektomi, di mana tingkatnya adalah 27% dibandingkan dengan 46%). Bila lesi besar dan mempengaruhi bentuk rongga endometrium, instrumentasi aspirasi endometrium akan terganggu, sehingga pengambilan material tidak memadai dan dengan demikian mengurangi nilai penilaian penyakit. Dalam hal ini, metode ekstraksi yang lebih sensitif adalah histeroskopi langsung. Oleh karena itu, pengambilan sampel histologis direkomendasikan (meskipun tidak perlu) untuk histeroskopi langsung untuk mendapatkan sebanyak mungkin (kecil atau tersebar) jaringan yang sakit dan untuk mengurangi gangguan latar belakang (jaringan endometrium normal). Hal ini akan memberi kita kesempatan yang lebih baik untuk memastikan lesi prakanker yang sebenarnya dan mengidentifikasi setiap lesi kanker gabungan. Jika jumlah jaringan yang diperoleh rendah, hal ini juga dapat mempengaruhi penilaian risiko kanker yang akurat. Oleh karena itu, seperti halnya kita menilai pengambilan sampel jaringan serviks, kita juga harus menilai keakuratan pengambilan sampel endometrium, dan hal ini harus dimasukkan dalam sistem penilaian diagnostik yang baru ditetapkan.
Diagnosis kanker endometrium pada wanita dengan perdarahan pasca-menopause
Penggunaan pemindaian ultrasonografi transvaginal pada wanita dengan perdarahan pascamenopause abnormal memiliki tingkat prediksi negatif yang baik. Ketika pasien ditemukan memiliki ketebalan endometrium ≤4mm, tidak diperlukan pengambilan sampel endometrium dan oleh karena itu prevalensi keganasan endometrium minimal pada saat ini. Bila ketebalan endometrium >4 mm, investigasi lebih lanjut seperti sonografi rongga rahim, histeroskopi formal atau biopsi endometrium harus dilakukan. Apabila ketebalan endometrium melebihi 4 mm, ultrasonografi saja tidak memadai. Pada wanita pascamenopause tanpa gejala abnormal, tidak ada bukti konklusif mengenai seberapa signifikan ketebalan endometrium ketika melebihi 4 mm; pengujian lebih lanjut biasanya tidak direkomendasikan. Penilaian ketebalan endometrium pada pemindaian ultrasonografi untuk penyakit ganas terbatas pada wanita pascamenopause dengan perdarahan abnormal.
Penatalaksanaan neoplasia intraepitel endometrium
Tujuan awal pada pasien dengan neoplasia intraepitelial endometrium yang baru didiagnosis adalah untuk mengidentifikasi adenokarsinoma gabungan dan untuk menyusun rencana pengobatan yang rasional untuk menangani kanker yang berbahaya, misterius, atau kemungkinan kanker di masa depan dan untuk mencoba mencegahnya terlewatkan atau terdeteksi hanya ketika telah berkembang menjadi kanker. Histerektomi adalah pilihan pengobatan yang efektif untuk pasien dengan neoplasia intraepitel endometrium, tetapi hasil pengobatan non-bedah tidak dievaluasi dengan baik oleh data saat ini.
Evaluasi bedah dan opsi perawatan
Jika situasi klinis memungkinkan, histerektomi total pada pasien dengan tumor endotel endometrium menawarkan keuntungan yang pasti baik dalam pengobatan lesi prakanker maupun dalam penilaian definitif penyakit. Pilihan saat ini untuk pasien dengan neoplasia intraepitelial endometrium adalah histerektomi, yang dapat dilakukan secara transabdominal, transvaginal, atau invasif minimal (atau dikombinasikan dengan reseksi adneksa).
Histerektomi suprakervikal (histerektomi subtotal), histerektomi dan reseksi endometrium tidak diindikasikan untuk pasien dengan neoplasia endotel endometrium. Histerektomi subtotal tidak dianjurkan karena tidak mungkin untuk sepenuhnya mengukur terjadinya lesi kanker potensial. Pengangkatan bagian bawah serviks dan tubuh rahim memungkinkan deteksi insidental kanker gabungan dan pementasan penyakit, yang menghilangkan risiko lesi yang hilang. Pasien dengan keganasan uterus yang mungkin atau terbukti merupakan kontraindikasi untuk fraksinasi uterus. Bahkan jika prosedur pembedahan yang benar digunakan seperti yang direkomendasikan di atas, pasien harus diberitahu bahwa operasi kedua (pementasan penuh) harus dilakukan setelah lesi kanker terdeteksi.
Pendekatan dan luasnya operasi akan bervariasi menurut apa yang terlihat pada eksplorasi intraoperatif dan temuan patologis. Penilaian intraoperatif meliputi pemotongan spesimen untuk mencari bukti adanya tumor dan melihat kedalaman infiltrasi tumor pada lapisan otot. Jika karsinoma infiltratif dipertimbangkan sebelum operasi, ahli patologi harus mempertimbangkan apakah patologi beku dari bahan yang diambil sudah representatif. Dokter bedah juga harus mempertimbangkan kemungkinan adanya ketidakkonsistenan antara hasil patologi beku dan parafin (meskipun hal ini sangat kecil kemungkinannya terjadi).
Hasil kriopatologi cepat intraoperatif membantu menentukan perlunya pembedahan pementasan penuh. Kesesuaian antara patologi cepat dan patologi parafin dalam menilai jenis patologi, stadium dan kedalaman infiltrasi otot penyakit ini masing-masing adalah 97,5%, 88% dan 98,2%. Kriopatologi cepat agak lebih akurat dalam diagnosis penyakit berisiko tinggi. Jika ahli onkologi ginekologi tidak hadir, strategi terbaik adalah menunggu hasil patologi parafin akhir dan menggunakannya untuk memilih pasien mana yang harus menjalani operasi pementasan penuh.
Pada sebagian besar pasien, pementasan penuh + diseksi kelenjar getah bening aorta panggul dan perut untuk neoplasia intraepitelial endometrium menyebabkan pengobatan yang berlebihan dan meningkatkan risiko pembedahan. Proporsi biopsi pra-operasi dengan neoplasia intraepitel endometrium dan kanker endometrium risiko tinggi pasca-operasi (stadium akhir, infiltrasi mieloid dalam) adalah sekitar 10%. Diseksi kelenjar getah bening panggul dan para-aorta secara rutin pada pasien dengan diagnosis neoplasia intraepitelial endometrium saja juga membuat risiko pembedahan pada pasien-pasien ini setara dengan risiko prosedur stadium penuh. Histerektomi total (dengan atau tanpa reseksi adneksa) dengan cairan irigasi abdomen dan ahli onkologi ginekologi yang terlibat dalam evaluasi pementasan adalah manajemen pembedahan yang paling tepat untuk endotel endometrium epitelial endotelioma.
Dalam beberapa kasus, pengangkatan rahim secara transvaginal secara teknis menantang, misalnya pengangkatan kedua ovarium secara bersamaan. Selain itu, pementasan bedah penuh tidak praktis untuk pembedahan transvaginal. Bedah reseksi adneksa bilateral simultan juga tidak diperlukan, terutama pada wanita pra-menopause. Reseksi adneksa bilateral pada wanita premenopause atau perimenopause tanpa bukti pasti keganasan ginekologi dapat meningkatkan morbiditas dan mortalitas pada wanita. Risiko sisa kanker potensial harus ditimbang terhadap risiko pembedahan pasca-menopause, dan pembedahan sekunder untuk mengangkat indung telur hanya boleh dipilih jika terdapat sisa kanker.
Perawatan non-bedah
Perawatan non-bedah harus dipilih untuk wanita dengan persyaratan kesuburan atau untuk wanita yang tidak dapat diobati dengan pembedahan karena komorbiditas. Tujuan pengobatan konservatif untuk wanita dengan persyaratan kesuburan adalah untuk menghilangkan lesi sepenuhnya, membalikkannya menjadi endometrium normal dan mencegah perkembangan kanker. Untuk pasien yang tidak dapat dioperasi karena komorbiditas, tujuan pengobatan adalah untuk menstabilkan lesi, menghilangkan sebanyak mungkin faktor risiko dan beralih ke model pengobatan penyakit kronis. Saat ini, pendekatan konservatif untuk pengobatan terbatas pada terapi hormonal.
Beberapa penelitian telah mengevaluasi efektivitas terapi hormonal dalam pengobatan hiperplasia endometrium dan telah menunjukkan bahwa terapi progestogen bermanfaat dan toksisitas obat terkontrol dalam batas-batas yang diizinkan. Terapi progestin adalah pilihan yang lebih baik bagi wanita yang memerlukan pelestarian fungsi reproduksi, yang memiliki hiperplasia endometrium atau lesi prakanker dan untuk pasien yang lebih tua yang memiliki neoplasia intraepitel endometrium dan/atau kanker endometrium dini tetapi tidak dapat dioperasi karena komorbiditas medis yang parah.
Progestin dapat menangkal efek mitogenik yang disebabkan oleh estrogen dan menginduksi diferensiasi sekunder. Namun demikian, hingga saat ini, tidak ada studi akademis yang dipublikasikan atau pedoman tentang penggunaan progestin. Hanya sedikit penelitian yang menggambarkan signifikansi klinis progestin pada hiperplasia endometrium.
Medroksiprogesteron asetat dan megestrol asetat adalah dua obat yang paling umum digunakan dalam terapi progestin, dan keduanya tersedia dalam berbagai bentuk sediaan dan rejimen (lihat Tabel 3). Pembalikan hiperplasia endometrium (termasuk hiperplasia sederhana, kompleks, dan atipikal) terlihat pada 80-90% pasien yang diberikan medroksiprogesteron asetat (oral, 10 mg / d, 12-14 ds / m atau pemberian progesteron mikronisasi transvaginal, 100 mg / d, 12-14 ds / m). Namun, neoplasia intraepitelial endometrium sangat meningkatkan kemungkinan kegagalan terapi progestin; juga, penyakit ini secara signifikan lebih mungkin berkembang menjadi kanker daripada lesi hiperplastik.
Terapi progestin sistemik atau lokal adalah alternatif yang biasa untuk histerektomi, yang ketepatannya belum ditetapkan dengan jelas; umumnya digunakan pada wanita yang tidak toleran terhadap pembedahan atau yang membutuhkan pelestarian kesuburan. Selain pengobatan hormonal sistemik, kelayakan penggunaan alat kontrasepsi dalam rahim (IUD) untuk melepaskan progesteron telah diselidiki. IUD yang melepaskan levonorgestrel hingga lima tahun merupakan alternatif yang baik untuk terapi progesteron oral. Efek progesteron topikal pada endometrium jauh lebih kuat (dengan beberapa faktor) daripada efek pemberian sistemik. Jumlah kasus yang dipilih dalam sebagian besar uji coba yang menyelidiki elemen ini kecil, tetapi satu studi mencakup 105 wanita. Penelitian ini menunjukkan bahwa wanita dengan hiperplasia endometrium (termasuk hiperplasia sederhana, kompleks dan atipikal) memiliki tingkat kesembuhan yang efektif 90% dengan IUD yang mengandung levonorgestrel, dengan 67% kasus merupakan hiperplasia atipikal. Sebuah tinjauan sistematis dan Meta-analisis menemukan bahwa pengobatan progesteron oral pada wanita dengan hiperplasia atipikal (189 wanita dalam 14 studi) memiliki efektivitas keseluruhan 69% (CI: 95%, [58,93]). Sebaliknya, kombinasi tujuh penelitian dengan IUD levonorgestrel menunjukkan hasil yang memuaskan pada 90% dari 36 pasien wanita dengan hiperplasia atipikal (CI: 95%, [62,100]) [35].
Beberapa masalah masih harus diselesaikan dalam pengobatan hormonal neoplasia intraepitel endometrium, seperti dosis terapi yang efektif dan durasi aplikasi, dan apakah obat harus diterapkan secara siklis atau terus menerus. Aturan untuk tindak lanjut setelah terapi hormon juga tidak jelas. Kami juga tidak memiliki kriteria yang tepat untuk menilai perubahan klinis dan histologis setelah terapi progestogen. Regresi atau persistensi neoplasia intraepitelial endometrium atau perkembangannya harus dinilai dengan investigasi yang memadai. Meskipun pemeriksaan rahim secara lengkap setelah histerektomi adalah metode penilaian penyakit yang ideal, namun hal ini tidak diindikasikan untuk pasien yang memilih pengobatan konservatif. Setelah pengobatan hormonal pada pasien dengan neoplasia intraepitel endometrium, pengawasan tindak lanjut harus mencakup serangkaian biopsi endometrium, dijadwalkan setiap 3-6 bulan. Namun demikian, waktu yang paling tepat untuk menilai tes belum ditentukan.
Juga tidak ada konsensus tentang pilihan pengobatan konservatif terbaik untuk neoplasia intraepitelial endometrium. Oleh karena itu, tidak mungkin untuk merekomendasikan standar perawatan. Tabel 3 mencantumkan terapi yang saat ini direkomendasikan, di mana terapi progestin oral atau penempatan IUD yang mengandung levonorgestrel lebih disukai. Namun demikian, pengobatan harus dilanjutkan selama 12 bulan tanpa gangguan, kecuali jika pengobatan tidak efektif dan lesi terus berkembang. Namun, pilihan pengobatan konservatif kita harus bergantung pada situasi klinis spesifik pasien. Jika pasien tidak lagi memiliki kebutuhan akan kesuburan atau jika kesehatannya membaik untuk memungkinkan operasi, pengobatan kita harus tetap memilih operasi pengangkatan rahim. Pada banyak wanita, kondisi hormonal yang abnormal tetap ada setelah terapi hormon selesai (mengakibatkan neoplasia intraepitelial endometrium), jadi ketika lesi kambuh dan tidak jelas apakah akan melanjutkan pengobatan, lesi yang terlokalisasi harus diangkat. Wanita obesitas memiliki insiden kanker endometrium yang tinggi, dan karena neoplasia intraepitelial endometrium merupakan prekursor kanker, dokter dapat menyarankan pasien untuk menurunkan berat badan atau memilih bedah bariatrik untuk mengurangi kemungkinan kambuhnya neoplasia. Namun, dalam manajemen klinis sistematis jangka panjang dari neoplasia intraepitel endometrium, kita juga harus mempertimbangkan efek samping pengobatan – edema, disfungsi gastrointestinal dan kejadian tromboemboli (yang merupakan efek samping yang umum). Oleh karena itu, kita harus memilih keputusan pengobatan yang tepat dalam manajemen medis pasien yang tidak dapat dioperasi.