Penyebabnya tidak diketahui dan mungkin terkait dengan trauma, peradangan, faktor genetik dan gangguan metabolisme kolesterol. Beberapa orang percaya bahwa hal ini disebabkan oleh gangguan metabolisme lipid, yang lain percaya bahwa ini adalah hasil dari proliferasi besar-besaran osteoklas karena kerusakan tulang, yang lain percaya bahwa hal ini disebabkan oleh hiperplasia sel sinovial dan kapiler yang sangat melebar, mengakibatkan pembentukan vili atau tonjolan nodular pada permukaan sinovial karena hiperplasia sinovial yang tinggi dan pengisian kapiler yang melebar, selain pengamatan klinis bahwa lesi nodular sangat rentan terhadap kekambuhan ketika eksisi bedah tidak lengkap, dan ada Kasus transformasi ganas karena beberapa kekambuhan bedah telah dilaporkan.
Beberapa penelitian telah membahas pentingnya faktor genetik dalam perkembangan tumor sel raksasa selubung tendon. Adanya trisomi kromosom 7 dikaitkan dengan tumor sel raksasa pada selubung tendon (trisomi kromosom 7 dikaitkan dengan berbagai kondisi tumor). Infiltrasi histiosit, makrofag, dan sel plasma mendukung kemungkinan asal inflamasi, dan peningkatan aktivitas faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) dan faktor pertumbuhan PDGF (dikodekan oleh onkogen c-erb B pada kromosom 7) juga dapat berkontribusi pada lesi inflamasi yang disebabkan oleh sinovitis.
Trauma tampaknya menjadi penyebab penting, dengan sekitar 1 dari 4 hingga 1 dari 2 kasus memiliki riwayat trauma, atau trauma yang memperburuk gejala dan perkembangan penyakit; itu juga cenderung terjadi pada sendi-sendi yang menahan berat badan dan rawan cedera pada tungkai bawah, terutama lutut dan pinggul, dan lebih jarang pada tungkai atas.