Eritromelalgia dinamai berdasarkan presentasi klinis pasien berupa eritema dan nyeri pada ekstremitas distal. Penyakit ini pertama kali dideskripsikan pada tahun 1879 oleh Silas, seorang ahli saraf Amerika. Presentasi klinis yang khas dari ekstremitas eritema adalah rasa sakit terbakar yang parah di tangan dan kaki, terutama kaki, dengan eritema yang ditandai dan peningkatan suhu kulit di area yang sakit. Eritromelalgia adalah diagnosis deskriptif dan karena terlambatnya penemuan perbedaan yang nyata dalam etiologi, presentasi klinis, dan respons terhadap pengobatan pada pasien yang berbeda dengan eritromelalgia, eritromelalgia dibagi menjadi dua jenis: eritromelalgia sekunder, di mana pasien memiliki penyakit primer, penyebab paling umum termasuk trombositosis, eritrositosis sejati, kelainan jaringan ikat, dan diabetes melitus, dan lain-lain. Eritromelalgia biasanya dapat diobati atau diperbaiki dengan menemukan penyebab utama yang jelas, dan aspirin oral dapat mengurangi gejala secara signifikan untuk sementara. Eritromelalgia lainnya yang tidak dapat ditemukan dengan penyebab utama yang jelas diklasifikasikan sebagai eritromelalgia primer.
I. Gambaran klinis dan riwayat etiologi eritromelalgia primer
Tidak seperti eritromelalgia sekunder, eritromelalgia primer tidak terkait dengan penyakit primer lain yang mendasarinya. 1994 Drenth et al. mengusulkan kriteria diagnostik klinis untuk eritromelalgia primer dengan membandingkan karakteristik gangguan eritromelalgia yang berbeda. Gejala-gejala yang timbul biasanya disebabkan oleh berdiri, gerakan atau panas; 3. Rasa sakit berkurang dengan meninggikan atau mendinginkan tungkai yang terkena; 4. Daerah yang sakit berwarna eritematosa, padat dan memiliki suhu kulit yang tinggi; 5. Penyebabnya tidak diketahui dan tidak ada pengobatan; 6. Timbulnya penyakit ini lebih awal (biasanya pada masa kanak-kanak atau sebelum masa pubertas) dan berlanjut sepanjang hidup; 7. Kasus-kasus keluarga menunjukkan pola pewarisan autosomal dominan.1 Pasien mungkin mengalami episode eritema yang terputus-putus dengan rasa sakit pada ujung tungkai bawah pada tahap awal penyakit dan eritema yang terus-menerus disertai rasa sakit pada ekstremitas pada tahap selanjutnya. Pada tahap akhir penyakit ini, eritema dan rasa sakit dapat menetap pada ekstremitas, dan dalam beberapa kasus, rasa sakit juga dapat melibatkan ujung hidung, daun telinga, dan rahang. Sebagian besar pasien dengan PEM mengalami radang dingin, ulkus nekrotik, dan jaringan parut pada kaki setelah ulkus sembuh, karena anggota tubuh yang terkena, terutama kaki, secara permanen direndam dalam air dingin atau air es untuk meredakan gejala. Beberapa pasien bahkan mengamputasi kaki mereka atau bunuh diri (Gambar 1).
Pada pemeriksaan histopatologi kulit tiga pasien dengan eritema limbosum primer, Drenth dkk. menemukan dinding kapiler yang menebal pada dermis, beberapa vasodilatasi, infiltrasi sel mononuklear perivaskular ringan hingga sedang dan tidak ada emboli oklusif arteri, yang terakhir ini dapat dibedakan dengan eritema limbosum sekunder akibat trombositosis.2 Akan tetapi, patologi eritema limbosum primer tidak spesifik dan pada saat itu patologinya belum diketahui secara pasti. Namun, patologi eritromelalgia primer tidak spesifik dan etiologinya masih belum jelas pada saat itu.
Pada tahun 2001, Drenth dkk. menggunakan analisis hubungan mikrosatelit untuk menghubungkan lima keluarga dengan eritromelalgia primer dominan autosomal, dan akhirnya berhasil mengidentifikasi penyebab eritromelalgia primer sebagai gen tunggal. Pada tahun 2003, Yang Yong dkk. dari Departemen Dermatologi, Rumah Sakit Pertama Universitas Peking, semakin mempersempit wilayah keterkaitan dalam keluarga dengan eritromelalgia primer dan akhirnya mengidentifikasi gen penyebab eritromelalgia primer sebagai SCN9A4. Pada titik ini, gen penyebab eritromelalgia primer akhirnya diidentifikasi, dan eritromelalgia primer juga disebut sebagai eritromelalgia herediter.
Patogenesis eritrodisestesia primer
SCN9A mengkodekan subunit alfa saluran natrium 1.7, yang bersama-sama dengan subunit beta membentuk saluran natrium integral yang diekspresikan pada membran sel, dan merupakan protein saluran natrium berpagar yang bergantung pada tegangan. Ketika dirangsang oleh faktor eksternal, seperti rangsangan termal yang membahayakan, gerbang saluran natrium terbuka dan sejumlah besar ion natrium mengalir dari kompartemen ekstraseluler ke dalam plasma sel, yang mengarah pada pembentukan potensial aksi dalam membran sel. Potensial aksi ditransmisikan melalui akson saraf ke area sensorik nyeri pusat, yang pada akhirnya menghasilkan sensasi nyeri.
Yang dkk. pertama kali mengidentifikasi dua situs mutasi missense heterozigot pada gen SCN9A pada dua pasien dengan eritromelalgia primer, yaitu pergeseran asam amino dari isoleusin ke treonin pada posisi 848 (I848T) dan pergeseran asam amino dari leusin ke histidin pada posisi 858 (L858H) dari protein yang dikodekan oleh gen tersebut. Dengan mengekspresikan protein SCN9A yang bermutasi secara in vitro dan mempelajari fungsi elektrofisiologinya, Waxman dkk. menemukan bahwa mutan I848T dan L858H mengalami perubahan fungsional yang didapat pada elektrofisiologi, di mana saluran natrium yang dikodekan oleh mutan tersebut menjadi rentan untuk membuka dan menghasilkan potensial aksi, yang mengakibatkan pasien mengalami rasa sakit yang parah pada rangsangan suhu rendah5. Sejak saat itu, mutasi pada gen SCN9A telah diidentifikasi pada pasien dengan eritromelalgia primer, dan hubungan antara mutasi pada gen SCN9A dan manifestasi klinis eritromelalgia primer secara bertahap ditetapkan.
Diagnosis dan pengobatan eritromelalgia primer
Menurut kriteria diagnostik yang diusulkan oleh Drenth dkk. pada tahun 1994, dan dengan mempertimbangkan kemajuan etiologi, kriteria diagnostik terbaik untuk eritromelalgia primer mencakup enam poin berikut.
1. Episode rasa sakit seperti terbakar di tangan dan kaki secara bilateral.
2. Timbulnya dan memburuknya rasa sakit biasanya disebabkan oleh berdiri, gerakan atau panas.
3. Meredakan nyeri dengan meninggikan atau mendinginkan anggota tubuh yang terkena.
4. Eritema, hidung tersumbat, dan peningkatan suhu kulit di area yang nyeri selama serangan.
5. resistensi terhadap terapi aspirin.
6. Pasien memiliki mutasi patogen pada gen SCN9A.
Berdasarkan kriteria diagnostik di atas, diagnosis eritromelalgia primer tidaklah sulit. Kondisi primer lainnya, termasuk trombositosis, eritrositosis sejati, lupus eritematosus, dan diabetes mellitus berat, perlu diskrining secara aktif sebelum pemeriksaan gen SCN9A dilakukan. Penting untuk dicatat bahwa meskipun beberapa pasien dengan eritromelalgia primer muncul dengan gejala klinis pada usia 61 tahun6 , sebagian besar pasien dengan eritromelalgia primer memiliki usia yang lebih muda, biasanya kurang dari 30 tahun, dan sebagian besar berkembang pada masa kanak-kanak atau remaja.
Hingga gen penyebab eritromelalgia primer diidentifikasi, banyak pengobatan yang dicoba untuk kondisi ini, termasuk gel capsaicin atau lidokain topikal, aspirin oral, antagonis kalsium, antidepresan trisiklik, dan misoprostol, tetapi semuanya tidak efektif. Dosis lidokain bekerja dengan baik untuk sebagian besar pasien, tetapi kambuh dengan cepat setelah penghentian dan cara pemberian mempengaruhi penggunaan obat jangka panjang dalam periode tersebut. Beberapa dokter telah mencoba menggunakan simpatektomi lumbal atau simpatektomi lumbal kimiawi, yang memberikan sedikit kelegaan dari eritema selama serangan tetapi pereda nyeri yang terbatas.7 Satu kasus blok saraf simpatis lumbal kimiawi telah dilaporkan di Cina sebagai pengobatan yang efektif untuk eritema limbikum, namun, meskipun penulis mendiagnosis eritema limbikum primer, tes gen SCN9A pasien tidak Selain itu, beberapa pasien telah diobati dengan amputasi, tetapi sayangnya, kulit pada bagian yang diamputasi muncul kembali dengan rasa sakit yang signifikan, yang menunjukkan bahwa amputasi bukanlah pengobatan untuk eritromelalgia primer3.
Karena eritromelalgia primer disebabkan oleh pembukaan saluran natrium yang abnormal, penutupan saluran natrium merupakan pilihan terbaik untuk pengobatan penyakit ini.9 Nathan dkk. melaporkan bahwa seorang pasien dengan manifestasi klinis PEM yang parah berespon dengan baik terhadap lidokain intravena dan meksilat oral.9 Sheets dkk. menemukan bahwa pasien dengan PEM dengan mutasi N395K pada gen SCN9A menemukan bahwa pasien PEM dengan mutasi N395K pada gen SCN9A merespons jauh lebih baik terhadap pengobatan dengan lidokain dibandingkan dengan pasien PEM dengan mutasi F216S, karena mutasi N395K terletak di tempat pengikatan lidokain dan mutasi F216S tidak terletak di tempat pengikatan lidokain.10 Karbamazepin telah terbukti lebih efektif dalam pengobatan eritromelalgia primer dengan tempat mutasi SCN9A di dekat ujung karboksil. Selain itu, gabapentin juga dilaporkan efektif.11 Namun, tidak satu pun dari obat ini yang secara khusus memblokir SCN9A, dan oleh karena itu, semua obat ini dapat membawa beberapa efek samping potensial, termasuk aritmia, kantuk, konstipasi, pusing, dan reaksi alergi obat yang parah.
IV. Pandangan
Dalam dekade terakhir, hubungan antara gen SCN9A dan nyeri telah memasuki era biologi molekuler, yang telah sangat mempercepat kemajuan penelitian nyeri, dan hubungan antara berbagai gangguan nyeri dengan gen SCN9A menjadi topik penelitian yang hangat. Karena mutasi pada gen SCN9A juga dapat menyebabkan suatu kondisi yang disebut anosmia kongenital, di mana hanya rasa sakit yang tidak ada dan sensasi lain biasanya ada.12 Ini sangat menunjukkan bahwa SCN9A mungkin sangat spesifik dalam perannya dalam efek sensorik perifer pada rasa sakit. Dengan demikian, pengembangan penghambat saluran natrium spesifik SCN9A mungkin dapat menghindari efek samping non-analgesik dari penghambat saluran natrium yang ada dan menjadi analgesik baru, sehingga memberikan pilihan pengobatan terbaik untuk berbagai gangguan nyeri kronis.