Pendekatan tradisional terhadap pengobatan diabetes hanya mulai mengintervensi dan mengelola kondisi setelah pasien didiagnosis menderita diabetes; ini bukan tentang menyembuhkannya; fokus pengobatan ini hanyalah untuk membawa gula darah sedekat mungkin dengan normal, biasanya melalui kombinasi olahraga dan pengendalian berat badan dengan penggunaan obat-obatan dan pengelolaan komplikasi yang muncul.
Penelitian tentang bagaimana cara mencapai akar masalah diabetes
Meskipun pengobatan ini memungkinkan penderita diabetes menjalani kehidupan yang relatif normal, namun tidak sampai ke akar masalahnya.
Menurut Dr Thomas Buchanan dari University of Southern California, inilah alasan mengapa perubahan perlu dilakukan dalam cara pengobatan diabetes.
“Biasanya, fokus pengobatan diabetes adalah pada pengendalian gula darah.” kata Thomas, yang juga direktur Pusat Penelitian Klinis di Keck School of Medicine, “tetapi orang-orang tidak melihat apa kondisi yang mendasari yang menyebabkan masalah.”
Untuk mengatasi hal ini, Thomas bertanggung jawab atas studi Troglitazone for the Prevention of Diabetes (TRIPOD), yang merawat wanita yang berisiko terkena diabetes tipe 2 dengan kelas obat yang disebut thiazolidinediones, sering disebut sebagai TZD. Hasilnya sangat dramatis: obat ini sangat efektif dalam mencegah kambuhnya penyakit.
Mengingat meningkatnya prevalensi diabetes tipe 2, sebagian besar karena meningkatnya tingkat obesitas di AS dan di seluruh dunia, pencegahan diabetes adalah prioritas kesehatan masyarakat yang mendesak dan TZD bisa menjadi bagian dari solusi.
Penelitian obat baru
Tidak seperti beberapa obat yang digunakan untuk mengobati diabetes, keuntungan utama TZD untuk pengobatan diabetes tidak terletak pada peningkatan produksi insulin secara langsung atau menurunkan kadar glukosa darah. Sebaliknya, TZD bekerja secara berbeda dengan memengaruhi sel beta pulau pankreas di pankreas.
Tubuh menggunakan glukosa darah sebagai energi dan sel β pankreas mengeluarkan insulin. Saat insulin beredar di seluruh tubuh, insulin menempel pada sel-sel individual dan begitu insulin menempel pada sel, sel dapat menerima glukosa dan mengambilnya untuk menyediakan energi bagi dirinya sendiri. Pada banyak orang dengan diabetes tipe 2, tubuh menjadi kurang sensitif terhadap insulin, suatu kondisi yang disebut toleransi insulin, sehingga lebih sulit untuk menyerap glukosa dari darah.
Sel-sel pankreas menghasilkan lebih banyak insulin untuk mengimbangi toleransi ini. Meskipun sel β pankreas dapat memproduksi insulin yang cukup untuk mempertahankan glukosa darah pada tingkat normal untuk jangka waktu tertentu, namun peningkatan insulin pada akhirnya akan memakan korban. Sel β dapat menjadi rusak dan kurang mampu memproduksi insulin, sehingga mengakibatkan defisiensi insulin. Kemampuan tubuh untuk memproses gula darah menurun, kadar gula darah meningkat dan diabetes tipe 2 pun terjadi. Diperkirakan bahwa antara 70 juta dan 80 juta orang Amerika memiliki sindrom resistensi insulin dan 17 juta memiliki diabetes tipe 2.
Efek eksperimental dari obat baru
Thomas percaya bahwa TZD dapat mencegah kelebihan sel beta dan gesekan. Dengan menghindari hal ini, toleransi insulin tidak meningkat dan perkembangan diabetes tipe 2 dapat dihentikan.
Dalam studi TRIPOD, 235 wanita Hispanik yang menderita diabetes gestasional (diabetes yang dialami wanita selama kehamilan) dan berisiko lebih tinggi terkena diabetes tipe 2 diobati dengan troglitazone dan pioglitazone, TZD lainnya. Thomas dan rekan-rekannya menemukan bahwa TZD menstabilkan fungsi sel beta dan mengurangi kejadian diabetes sebesar 55% dibandingkan dengan kelompok kontrol. Anehnya, efek obat tampaknya bertahan bahkan ketika obat dihentikan.
“Ini adalah salah satu hasil yang paling mencolok,” Thomas menjelaskan, “Kami menemukan bahwa pada orang tanpa diabetes, efek pencegahan obat ini bertahan delapan bulan setelah penghentian.”
Detail teknis: cara kerja TZD
Mekanisme yang tepat tentang bagaimana TZD meningkatkan fungsi sel beta tidak sepenuhnya jelas. Teori yang paling banyak diterima adalah bahwa TZD mengaktifkan reseptor yang biasa ditemukan dalam adiposit yang disebut reseptor yang diaktifkan proliferator peroksisom – γ atau PPAR-γ. Reseptor ini mempengaruhi metabolisme glukosa dan lemak dan setelah diaktifkan, ada peningkatan penyerapan atau penyerapan oleh adiposit, yang juga merangsang metabolisme glukosa dan mengurangi produksi glukosa baru oleh hati.
Sangat menarik untuk dicatat bahwa TZD dapat meningkatkan jumlah total lemak dalam tubuh, tetapi tampaknya menyebabkan redistribusi lemak, yang membantu meningkatkan sensitivitas insulin. Lemak visceral, yaitu lemak di sekitar organ perut, tampaknya terkait dengan perkembangan toleransi insulin, sedangkan lemak subkutan, yaitu lemak di bawah kulit di bagian lain dari tubuh, tidak terkait dengan perkembangan toleransi insulin. tZD dapat mengurangi jumlah lemak visceral dan meningkatkan jumlah lemak subkutan.
Manfaat lainnya
Terlepas dari efek pada sel beta, TZD dapat mengurangi risiko penyakit kardiovaskular pada penderita diabetes. Mengingat bahwa penyakit jantung dan stroke adalah komplikasi diabetes yang paling fatal, hal ini menunjukkan bahwa obat ini memainkan peran penting.
Meskipun TZD juga memiliki kemampuan untuk menurunkan glukosa darah, namun tidak melakukannya sebaik obat lain.
Mengambil TZD sebagai monoterapi tidak ideal,” kata David Nathan, direktur Pusat Diabetes di Rumah Sakit Umum Massachusetts dan profesor kedokteran di Harvard Medical School. Faktanya, obat ini jauh lebih efektif daripada sulfonilurea atau metformin (obat diabetes standar).” David mengatakan bahwa menggabungkan TZD dengan obat lain mungkin memiliki efek yang lebih besar, meskipun ia memperingatkan bahwa efektivitas pengobatan ini belum sepenuhnya dipelajari.
Manfaat potensial lain dari TZD adalah kemampuan untuk menurunkan kadar asam lemak bebas dalam darah, yang merupakan fokus perhatian baru bagi para ahli diabetes karena hubungannya dengan komplikasi diabetes. “Saya pikir ini adalah fitur penting dari TZD,” kata Paul (Paul Jellinger), PhD, mantan presiden Asosiasi Endokrinologi Klinis Amerika, “dan itu adalah manfaat signifikan dari TZD yang belum diakui secara luas.”
Arah baru?
Berdasarkan sebagian hasil studi TRIPOD, Thomas percaya bahwa fokus pengobatan diabetes perlu bergeser.
“Pada dasarnya, saat ini, kami merawat penderita diabetes yang kadar glukosa darahnya cukup tinggi untuk menyebabkan komplikasi jangka panjang, dan kami perlu menemukan cara untuk menurunkannya,” katanya, “tetapi pada saat seseorang menderita diabetes, mereka mungkin telah kehilangan 80% fungsi sel beta mereka. Beberapa orang telah mengurangi toleransi glukosa (ciri pra-diabetes) dan mereka telah kehilangan sekitar 50% dari fungsi sel beta mereka.”
Thomas berharap bahwa penderita diabetes dan dokter mereka akan lebih memahami perbedaan antara manifestasi penyakit (peningkatan kadar glukosa darah) dan hilangnya fungsi sel beta yang dapat menyebabkan peningkatan kadar glukosa darah.
Dia mengatakan: “Model pengobatan diabetes saat ini berfokus pada sprint, yaitu kadar glukosa darah, bukan maraton, yaitu seluruh perkembangan penyakit.”
Namun, para ahli lainnya memperingatkan bahwa hasil studi TRIPOD dan efektivitas serta keamanan TZD belum dapat dipastikan.
Fran Kaufman, kepala Divisi Endokrinologi di Children’s Hospital Los Angeles dan presiden American Diabetes Association (ADA), mengatakan, “TZD adalah tambahan yang sangat penting untuk penelitian kami.” Tetapi dia memperingatkan bahwa diperlukan lebih banyak penelitian untuk mengkonfirmasi hal ini, dan “apakah penelitian lain akan menunjukkan efek kuat yang sama dari TZD seperti studi TRIPOD, kita belum tahu.”
Risiko dan biaya
Potensi bahaya TZD paling jelas terlihat pada tahun 2000, ketika Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) mengharuskan produsen tablet troglitazone untuk menariknya dari pasar menyusul laporan toksisitas hati yang serius, bahkan fatal. Dua TZD lainnya yang saat ini ada di pasaran, pioglitazone dan rosiglitazone, tidak menunjukkan risiko yang sama, dan yang lainnya berada dalam berbagai tahap pengembangan. FDA terus merekomendasikan tes fungsi hati secara teratur untuk orang yang menggunakan TZD.
Masalah dengan tablet troglitazone menggambarkan risiko yang terkait dengan penggunaan obat yang baru dikembangkan. Thomas mengatakan, “Seperti obat apa pun yang hanya digunakan untuk waktu yang singkat, kita tidak tahu apa risiko jangka panjang TZD.”
Seperti disebutkan sebelumnya, TZD juga dikaitkan dengan penambahan berat badan. Meskipun kelebihan lemak mungkin subkutan dan oleh karena itu tidak seberbahaya lemak visceral, efek jangka panjang dari penambahan berat badan tidak jelas; beberapa pasien mengalami kenaikan berat badan yang sangat banyak sehingga mereka harus menghentikan pengobatan. Penelitian juga menunjukkan bahwa mengonsumsi TZD meningkatkan risiko oedema, penumpukan cairan dalam jaringan.
Masalah potensial lainnya telah dilaporkan, dengan satu penyelidikan pasien yang menggunakan TZD menemukan peningkatan risiko gagal jantung kongestif, bertentangan dengan penelitian yang menunjukkan sifat kardioprotektif obat.
Akhirnya, biaya TZD dapat mempengaruhi kegunaannya, karena jauh lebih mahal daripada obat lain yang digunakan untuk mengobati diabetes. Meskipun Fran berharap bahwa harga akan turun karena lebih banyak studi TZD keluar, Thomas khawatir bahwa ini mungkin tidak terjadi sampai paten pada TZD tertentu berakhir.
Siapa yang membutuhkan TZD?
Mengingat kemungkinan manfaat TZD, orang mungkin bertanya-tanya apakah mereka harus menggunakannya. Faktanya, TZD tidak cocok untuk semua situasi dan banyak manfaat yang mungkin belum diidentifikasi.
Misalnya, meskipun penelitian TRIPOD menjanjikan, TZD tidak direkomendasikan untuk pengobatan pra-diabetes. “Saya sering ditanya apakah TZD harus digunakan untuk mengobati semua pasien dengan sindrom resistensi insulin,” kata Thomas, “dan jawabannya adalah tidak.” Thomas menunjukkan bahwa resistensi insulin disebabkan oleh berbagai faktor dan bahwa pengobatan harus didasarkan pada gejala individu.
Penting juga untuk diketahui bahwa penelitian lain, seperti Diabetes Prevention Programme (DPP), telah menunjukkan efektivitas intervensi perilaku seperti olahraga teratur dan penurunan berat badan dalam memperlambat atau mencegah perkembangan pra-diabetes menjadi diabetes tipe 2. Tergantung pada individu, perubahan pola makan dan peningkatan olahraga mungkin merupakan bentuk pengobatan terbaik.
Saat ini, dokter umumnya menyarankan untuk berhati-hati dalam penggunaan TZD karena potensi risikonya. Namun, efek menguntungkan dari TZD menunjukkan kemungkinan masa depan untuk pengobatan diabetes.
“TRIPOD menunjukkan bahwa dengan berfokus pada menghilangkan stres pada sel beta, perkembangan toleransi glukosa abnormal dan diabetes tipe 2 dapat diperlambat,” kata Thomas, “dan kita dapat menstabilkan pasien.”