Perkembangan HFMD dimulai pada fase prodromal, yang ditandai dengan demam. Demam bisa disertai dengan banyak gejala dan pada beberapa anak bisa menjadi parah dan bahkan bisa menyebabkan kejang demam karena suhu tinggi. Pada HFMD, ruam dapat muncul di tanah genting, yang dapat memecah dan menyebabkan sakit tenggorokan yang berbeda, terlihat saat menelan, yang dapat terjadi pada fase prodromal sebelum ruam muncul. Ketika ruam muncul, biasanya pada kulit tangan, kaki, dan bokong. Ruam terutama dalam bentuk papula merah dan herpes, kulit di antara ruam mungkin memiliki warna normal dan herpes biasanya berkerak dan memudar tanpa pecah. Ruam biasanya muncul 1-2 hari setelah timbulnya demam, dan setelah ruam muncul, ruam baru dapat terus muncul selama 2-3 hari pertama atau bahkan pada hari keempat, tetapi kebanyakan anak tidak akan memiliki ruam baru setelah hari keempat dan ruam yang ada secara bertahap akan memudar. Suhu tubuh anak biasanya turun menjadi normal pada saat ini dan gejalanya hilang sama sekali dalam waktu seminggu atau lebih. Pada sebagian anak yang menderita HFMD parah, suhu tubuh mungkin tidak turun pada hari ketiga atau keempat, tetapi bisa naik berulang kali, dengan gejala yang memengaruhi sistem saraf pusat, seperti mengantuk, sakit kepala, serangan panik, dan anggota tubuh gemetar.