Reseksi bedah tidak dianjurkan, dan prinsip pengobatannya komprehensif, dengan kemoterapi berbasis metotreksat dosis tinggi, yang dapat dikombinasikan dengan rituximab, sitarabin, dan temozolomida tergantung pada kondisinya, dan radioterapi sebagai pengobatan untuk PCNSL yang tidak sensitif terhadap kemoterapi atau kambuh/refrakter. Pilihan rejimen radioterapi harus diputuskan berdasarkan lokasi dan ukuran tumor, usia pasien dan fungsi fisik untuk evaluasi.