Bila pasien dengan HFMD mengalami diare, pengobatan harus ditentukan oleh tingkat keparahan diare. Jika diare tidak terlalu parah, jumlah kejadiannya relatif sedikit, tinja tidak terlalu encer dan tidak ada rasa sakit yang jelas, maka hanya diperlukan pengobatan simtomatik, seperti montelukast untuk menghentikan diare dan obat oral lainnya untuk mengatur flora usus. Jika diare parah, berair dan sering, kemungkinan disertai dengan pengurangan asupan air dan rehidrasi diperlukan untuk mencegah dehidrasi. Rehidrasi adalah pemberian obat secara intravena untuk menjaga agar pasien tetap terhidrasi dan energi yang terkait tidak mengalami dehidrasi. Pengobatan HFMD terutama bersifat simtomatik dan setelah penyakitnya sembuh, penting untuk melihat apakah ada kelegaan yang signifikan dari diare dan jika tidak ada kelegaan yang signifikan, tes lain akan dilakukan untuk menemukan penyebabnya.