Vaksin HFMD tidak dapat digeneralisasikan dan mungkin berlaku selama lebih dari 2 tahun. HFMD terutama disebabkan oleh enterovirus 71 dan coxsackievirus A16, tetapi juga bisa disebabkan oleh berbagai enterovirus lainnya. Saat ini hanya ada vaksin untuk enterovirus 71 di China dan tidak ada data pasti tentang tanggal kedaluwarsanya. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa 2 tahun setelah vaksinasi, masih terdapat konsentrasi antibodi yang tinggi dalam tubuh, sehingga diperkirakan dapat efektif selama 2-3 tahun. Meskipun vaksinasi efektif dalam mengurangi kejadian HFMD, namun hanya efektif dalam mencegah HFMD yang disebabkan oleh enterovirus 71. Penyakit tangan, kaki dan mulut terutama terjadi pada anak-anak di bawah usia 5 tahun, dan vaksinasi diberikan antara usia 6 bulan dan 36 bulan, dengan dua dosis yang diberikan dengan jarak 1 bulan.