HFMD sangat mudah menular, dengan anak-anak yang rentan memiliki peluang hampir 90% atau lebih besar untuk terinfeksi. HFMD adalah infeksi enterovirus dan ada tiga jenis virus utama yang menyebabkan penyakit ini, yaitu virus coxsackie grup A, beberapa serotipe echovirus dan enterovirus tipe EV71, di mana enterovirus 71 adalah salah satu yang menyebabkan HFMD parah. Tidak ada kekebalan silang di antara berbagai virus HFMD, sehingga kontak dengan jenis yang tidak terinfeksi atau tidak divaksinasi dapat dengan mudah menyebabkan penularan. Ada beberapa rute penularan: penularan melalui pernapasan; penularan melalui saluran pencernaan, seperti air liur dan feses; dan kontak kulit, seperti herpes, yang dapat ditularkan melalui kontaminasi mainan, pakaian, atau saputangan anak dengan cairan herpes setelah pecahnya herpes.