Abstrak: Endometriosis adalah penyakit ginekologi klinis jinak yang umum terjadi, etiologi dan patogenesisnya masih belum jelas. Sejumlah besar penelitian menunjukkan bahwa terjadinya endometriosis berkaitan erat dengan kelainan pada sistem respon imun tubuh. Studi tentang lingkungan mikro perut dan mekanisme kekebalan tubuh pada pasien dengan endometriosis telah menjadi topik hangat saat ini, dan artikel ini memberikan gambaran singkat tentang studi tentang peran kelainan kekebalan tubuh dalam patogenesis endometriosis dalam beberapa tahun terakhir.
Kata kunci: endometriosis; imunitas seluler; imunitas humoral; sitokin
Endometriosis (EMs) adalah penyakit yang umum dan sering terjadi pada wanita usia reproduksi. Sejumlah besar penelitian telah menunjukkan bahwa EMs dikaitkan dengan respons imun yang abnormal. Pasien dengan EMs sering mengalami kelainan pada fungsi imun seluler dan humoral lokal atau sistemik, terutama yang berkaitan dengan cacat dalam fungsi pengawasan dan pertahanan kekebalan tubuh sendiri, terutama dalam jumlah dan fungsi sel kekebalan tubuh, produksi autoantibodi, dan perubahan dalam kandungan dan aktivitas sitokin. Kemajuan penelitian imunologi tentang penyakit ini dalam beberapa tahun terakhir diulas sebagai berikut.
1. EMs dan imunitas seluler
1.1 Kelainan limfosit-T
Perkembangan EMs menunjukkan keberhasilan implantasi ektopik sel endometrium, yang paling erat kaitannya dengan pertumbuhan sel dan implantasi oleh fungsi kekebalan seluler limfosit T, yang dapat dibagi menjadi sel T pembunuh, sel T pembantu dan sel T penekan sesuai dengan kematangan fungsionalnya. Dalam keadaan normal, subpopulasi limfosit T dari sel T penolong (CD4) dan sel T penekan (CD8) mempertahankan rasio tertentu, dan keduanya saling diinduksi dan diatur, dan jaringan sel T yang dibentuk oleh mereka memainkan peran penting dalam mengatur respon imun dan menjaga stabilitas kekebalan diri. Jika rasio CD4/CD8 tidak seimbang, respons kekebalan tubuh mungkin terlalu rendah atau terlalu tinggi, sehingga mengakibatkan imunodefisiensi karena pembersihan antigen asing yang buruk, atau penyakit autoimun karena kerusakan pada jaringan tubuh sendiri saat membersihkan antigen asing.
Ditemukan bahwa proporsi limfosit T yang teraktivasi dalam cairan peritoneum pasien dengan EMs menurun dan rasio CD4/CD8 meningkat, menunjukkan bahwa regulasi kekebalan tubuh pasien EMs terganggu, dengan peningkatan fungsi sel T penolong dan penurunan fungsi sel T penekan, mengakibatkan aktivasi limfosit yang berlebihan dan pelepasan mediator aktif, yang merupakan salah satu faktor yang mengarah pada pembentukan endotelium ektopik. Namun, Gallinelli et al[1] melaporkan bahwa pasien dengan EMs telah mengurangi aktivitas seluler yang dimediasi limfosit T dan rasio CD4/CD8 yang lebih rendah, dan bahwa pasien dengan EMs terutama ditandai dengan fungsi kekebalan seluler yang rendah.
Dua subpopulasi limfosit T, Th1 dan Th2, dikaitkan dengan mekanisme patologis EMs. Telah ditemukan bahwa keseimbangan antara sel Th1 dan Th2 diubah untuk mendukung Th2, mungkin karena mekanisme pertahanan kekebalan EMs terganggu. Hasil penelitian tentang perubahan subpopulasi Th pada pasien dengan EMs tidak konsisten dan hubungan antara sel Th1/Th2 dan EMs masih harus dieksplorasi lebih lanjut.
1.2 Kelainan pada sel pembunuh alami (sel NK)
Kemampuan jaringan endometrium untuk tumbuh secara ektopik dan menyebar luas seperti sel tumor mungkin terkait dengan aktivitas sel NK yang abnormal dalam tubuh. Telah dilaporkan bahwa jumlah sel NK darah perifer tidak berubah secara signifikan pada pasien dengan EMs, tetapi aktivitasnya menurun secara signifikan dan berkorelasi negatif dengan tingkat keparahan lesi, mengakibatkan sel endometrium aktif tidak dikeluarkan dari rongga peritoneum dan tumbuh di rongga peritoneum, yang mungkin merupakan penyebab penting EMs.
Studi terbaru menemukan bahwa penurunan aktivitas sel NK dikaitkan dengan interleukin (IL)-12, reseptor penghambat pembunuh pada sel NK dan intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1).
IL-12 adalah aktivator sel NK yang paling ampuh dan memiliki efek biologis yang signifikan pada sel NK dan sel T, mendorong proliferasi sel NK dan sel T serta meningkatkan aktivitas pembunuhan sel NK dan limfosit T sitotoksik. Struktur heterodimerik adalah struktur molekul dasar bagi IL-12 untuk melakukan fungsi biologisnya. Situs pengikatan ke reseptor terletak pada subunit P40, sehingga subunit P40 yang bebas dapat berikatan dengan reseptor IL-12 tetapi tidak menunjukkan aktivitas biologis setelah pengikatan.
Hal ini dikonfirmasi oleh Gazvani dkk[2] , yang menemukan tingkat subunit P40 bebas yang secara signifikan lebih tinggi dalam cairan peritoneal pasien EMs daripada kontrol, menunjukkan bahwa disregulasi sistem IL-12 dikaitkan dengan berkurangnya aktivitas sel NK.
Reseptor penghambat pembunuh adalah sekelompok reseptor glikoprotein yang diekspresikan terutama pada permukaan sel NK dan beberapa sel T, yang secara khusus mengenali dan berikatan dengan molekul histokompatibilitas kompleks histokompatibilitas mayor (MHC) -class I pada permukaan sel dan melakukan sinyal respons negatif, sehingga menghambat aktivitas sitotoksik sel pembunuh. Ekspresi reseptor penghambat bunuh pada sel NK terkait erat dengan aktivitas sel NK, dan ditemukan bahwa ekspresi reseptor penghambat bunuh pada sel NK secara signifikan lebih tinggi dalam darah perifer dan cairan peritoneal pasien dengan EMs daripada pada kelompok kontrol, sejalan dengan penelitian oleh Maeda et al[3] , yang menegaskan bahwa peningkatan ekspresi reseptor penghambat bunuh menyebabkan penurunan fungsi sel NK pada pasien dengan EMs, yang dapat menyebabkan perkembangan EMs. .
ICAM-1 adalah ligan alami untuk antigen terkait fungsi limfosit (LFA)-1, anggota keluarga integrin β2 yang diekspresikan pada semua leukosit. pengikatan ICAM-1 ke LFA-1 sangat penting untuk pelaksanaan berbagai fungsi kekebalan tubuh oleh tubuh, termasuk sitotoksisitas yang dimediasi oleh sel NK dan sel NK yang diaktifkan limfokin. Ekspresi ICAM-1 ditemukan lebih rendah pada sel endotel fase sekretori pada pasien dengan EMs dibandingkan dengan endotelium fase proliferatif dan kontrol [4]. Cacat siklik dalam ekspresi ICAM-1 ini dapat menyebabkan berkurangnya kemampuan sel NK untuk mengikat endotelium fase sekretori yang secara retrogradely mengalir ke dalam rongga peritoneum, dan kemudian pengurangan yang sesuai dalam pengenalan dan pembersihannya oleh sel NK, yang dapat mengarah pada pengembangan EMs.
Pelepasan ICAM-1 dari permukaan sel menghasilkan bentuk yang larut, ICAM-1 larut (sICAM-1), yang memiliki struktur ekstraseluler yang sama dengan ICAM-1 dan dapat bersaing dengannya untuk mengikat ligan, tetapi tidak aktif secara biologis, sehingga menghambat adhesi interseluler yang dimediasi ICAM-1 / LFA-1 dan mengganggu pengenalan sel target oleh sel-sel kekebalan. Tingkat sICAM-1 ditemukan lebih tinggi dalam darah perifer dan cairan peritoneal pasien dengan EMs daripada kontrol normal. sICAM-1 oleh karena itu memainkan peran penting dalam penghindaran pengawasan kekebalan tubuh oleh sel endotel ektopik, yang mengarah pada pengembangan EMs [5.6].
1.3 Kelainan makrofag (MФ)
Sebagai komponen utama imunitas non-spesifik abdomen, MФ merupakan garis pertahanan pertama dalam menghilangkan antigen dari rongga abdomen dan berperan penting dalam menjaga lingkungan abdomen yang stabil. Penelitian telah menunjukkan peningkatan jumlah dan aktivitas MФ dalam cairan peritoneal pasien dengan EMs, serta peningkatan produksi faktor pertumbuhan dan sitokin [7]. Peran faktor pertumbuhan dan sitokin yang dihasilkan oleh MФ dalam pengembangan EMs juga telah diselidiki secara ekstensif selama 20 tahun terakhir, menunjukkan bahwa mereka merangsang pertumbuhan sel atau jaringan endometrium, meningkatkan fungsi penahan endometrium ektopik dengan mengatur matriks metaloproteinase, dan meningkatkan angiogenesis endometrium ektopik. Demikian pula, MФ yang teraktivasi memainkan peran penting dalam pengembangan EMs melalui pelepasan sitokin dan faktor pertumbuhan.
2. EMs dan imunitas humoral
Studi produksi autoantibodi pada pasien dengan EMs telah menunjukkan bahwa imunoglobulin (IgG, IgA, IgM) dalam darah perifer pasien dengan EMs meningkat, sel B poliklonal diaktifkan, dan berbagai autoantibodi, seperti antibodi anti-endometrium dan autoantibodi jaringan anti-ovarium, hadir dalam titer yang jauh lebih tinggi. Hubungan sebab akibat antara autoantibodi ini dan perkembangan EMs masih kontroversial. Hubungan antara antibodi anti-endometrium dan EMs telah banyak dilaporkan, dengan IgM antibodi anti-endometrium yang secara signifikan lebih tinggi pada pasien dengan EMs daripada kontrol. Kesimpulannya, antibodi anti-endometrium sangat diekspresikan pada pasien dengan EMs, tetapi peran etiologis dan patofisiologisnya dalam pengembangan EMs perlu diselidiki lebih lanjut.
3. EMs dan sitokin
3.1 IL
Fungsi biologis IL-1 dimediasi oleh pengikatan pada reseptor afinitas tinggi yang sesuai, dan ada banyak laporan tentang peningkatan kadar IL-1 pada pasien dengan EMs, terutama pada stadium I dan II. Selain itu, EMs dikaitkan dengan respon inflamasi dan MФ intraperitoneal merangsang produksi IL-1β, yang berperan penting dalam pembentukan neovaskularisasi pada lesi ektopik di EMs [8]. IL-8 adalah faktor pertumbuhan vaskular penting yang disekresikan MФ yang terlibat dalam proses patologis EMs dengan berkontribusi pada pembentukan neovaskularisasi.
Mulayim et al [9] menemukan bahwa IL-8 meningkatkan adhesi antara sel stroma endometrium dan matriks ekstraseluler (ECM), menunjukkan bahwa IL-8 berperan penting dalam implantasi endometrium ektopik. Iwabe dan Selam et al [10,11] melaporkan bahwa IL-8 dalam cairan peritoneum sebagai faktor autokrin yang potensial dapat meningkatkan pertumbuhan sel stroma pada endometrium ektopik. Szyllo et al [12] melaporkan bahwa kadar IL-6 serum dan cairan peritoneal pada pasien dengan EMs berkorelasi positif dengan stadium penyakit dan menurun secara signifikan dengan pembersihan fokus endotopik setelah operasi laparoskopi, menunjukkan bahwa pengukuran darah dan cairan peritoneal kadar IL-6 dapat digunakan sebagai indikator untuk pemantauan, tindak lanjut dan evaluasi efek pengobatan pada EMs. Szyllo et al [13] menunjukkan bahwa kadar IL-4 meningkat secara signifikan dalam darah perifer dan cairan peritoneum pasien dengan EMs dan berkorelasi dengan tingkat keparahan penyakit, dengan tingkat yang lebih tinggi pada tahap akhir penyakit dan normalisasi kadar IL-4 serum setelah perawatan obat.
Selain itu, Gallinelli et al [1] menunjukkan bahwa IL-13 memiliki kemampuan untuk mengatur aktivasi MФ mononuklear dalam cairan peritoneum, dan bahwa IL-13 secara signifikan lebih rendah dalam cairan peritoneum pasien dengan EMs dibandingkan dengan mereka yang non-EMs, menunjukkan bahwa efek IL-13 pada MФ peritoneum berkurang pada pasien dengan EMs dan kurangnya penghambatan aktivasi MФ menyebabkan peningkatan jumlah MФ peritoneal, aktivasi dan sekresi pro-inflamasi. Kurangnya penghambatan aktivasi MФ pada pasien dengan EMs menyebabkan peningkatan jumlah MФ di rongga peritoneum dan peningkatan aktivasi dan sekresi sitokin pro-inflamasi, sehingga berkontribusi pada perkembangan EMs.
3.2 Faktor nekrosis tumor (TNF)
TNF-α, yang diproduksi oleh makrofag mononuklear, telah dipelajari lebih sering dan hubungannya dengan imunitas reproduksi lebih penting. Banyak penelitian telah menemukan bahwa TNF-α cairan peritoneum secara signifikan lebih tinggi pada pasien dengan EMs dan infertilitas yang tidak dapat dijelaskan daripada kontrol, dan meningkat seiring dengan luasnya lesi.14 Peningkatan konsentrasi TNF merangsang peningkatan sintesis IL-1, IL-6 dan IL-8 oleh sel mesenkim endometrium, yang konsisten dengan perkembangan EMs. 8 ekspresi gen dan protein untuk meningkatkan proliferasi sel mesenkim endometrium.
3.3 Interferon (interferen.IFN)
IFN-α, IFN-β, IFN-γ dan IFN-ω diproduksi secara in vivo oleh sel T dan sel NK dan memiliki efek anti-tumor dan imunomodulator. IFN-γ berkurang dalam cairan peritoneum pasien dengan EMs, mengurangi kemampuan mereka untuk membersihkan sel-sel endometrium ektopik dan berkontribusi pada pembentukan lesi endometrium ektopik. Ditemukan bahwa IFN-γ-2b in vitro menghambat proliferasi sel dan meningkat dengan meningkatnya dosis (50-2000u/ml), yang mungkin terkait dengan aktivasi sel NK oleh IFN untuk mempromosikan fungsi pembunuhan mereka dan menginduksi ekspresi molekul kelas MHC-II untuk meningkatkan tingkat imunitas humoral dan seluler, sebuah temuan yang memberikan dasar untuk pengobatan EMs.
3.4 Protein kemotaktik monosit-1 (MCP-1)
Ekspresi MCP-1 pada endotel in situ pasien dengan EMs ditingkatkan dan bervariasi dengan tingkat keparahan penyakit, dengan ekspresi pada fase sekretori lebih tinggi pada tingkat protein dan mRNA daripada pada fase proliferatif. Song et al [12] menemukan bahwa kadar protein MCP-1 cairan peritoneum meningkat pada pasien EMs, yang mengarah pada kemotaksis dan aktivasi cairan peritoneum MФ, yang dapat mengeluarkan berbagai sitokin yang terlibat dalam adhesi endotel ektopik, invasi dan angiogenesis, sehingga berkontribusi pada pembentukan dan perkembangan EMs.
3.5 Faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF)
VEGF adalah faktor pertumbuhan peptida yang baru diidentifikasi, juga dikenal sebagai faktor permeabilitas vaskular, dan Mahnke et al [16] menemukan bahwa konsentrasi VEGF dalam cairan peritoneal dan serum secara signifikan lebih tinggi pada pasien dengan EMs dibandingkan dengan kontrol, berkorelasi dengan tingkat keparahan penyakit, dan bervariasi secara siklikal, dengan fase proliferatif yang secara signifikan lebih tinggi daripada fase sekresi, sedangkan tidak ada perubahan seperti itu yang diamati pada kontrol. Namun, Gagne et al [17] tidak menemukan peningkatan kadar VEGF serum pada pasien, menunjukkan bahwa VEGF mungkin memainkan peran yang lebih penting secara lokal pada lesi EMs. Sekarang diperkirakan bahwa VEGF terutama berasal dari MФ yang teraktivasi dalam cairan peritoneum dan ekspresinya secara langsung diatur oleh hormon ovarium. Para sarjana Jepang juga menemukan bahwa ekspresi VEGF meningkat pada endotelium in situ dan ektopik pada pasien dengan EMs, dan bahwa lesi merah yang tidak transparan menunjukkan aktivitas VEGF yang lebih tinggi daripada lesi merah transparan dan hitam, dan menyarankan bahwa mungkin ada perbedaan dalam histogenesis lesi yang berbeda [18].
3.6 Matriks metaloproteinase (MMP) dan penghambat jaringan metaloproteinase (TIMP)
MMP adalah kelompok protease yang paling penting dalam degradasi ECM, mendegradasi hampir semua komponen ECM, dan terlibat dalam berbagai proses fisiologis dan patologis.
TIMP mengikat zymogen MMP yang sesuai dan bentuk aktifnya untuk menghambat aktivitas dan produksi MMP [19]. Keseimbangan antara TIMP dan MMP memainkan peran penting dalam mengatur homeostasis ECM, dan rasio MMP / TIMP adalah faktor kunci dalam menjaga stabilitas lingkungan internal tubuh dan integritas ECM. Studi terbaru menunjukkan bahwa MMP dan TIMP terlibat dalam proses patologis EMs, dan bahwa kurangnya respon normal terhadap progesteron pada endometrium in situ wanita dengan EMs menghasilkan perubahan ekspresi berbagai MMP, yang memungkinkan jaringan ini untuk membangun lesi ektopik in vivo [20].
3.7 Sitokin lainnya
Telah ditunjukkan bahwa peningkatan jumlah MФ dalam cairan peritoneum pasien dengan EMs dan peningkatan kemampuan untuk mengeluarkan faktor pertumbuhan transformasi, faktor pertumbuhan epidermal, faktor pertumbuhan hepatosit dan faktor pertumbuhan fibroblast menyebabkan peningkatan zat vasoaktif dalam rongga peritoneum, yang mengakibatkan peningkatan pembentukan mikrovaskuler di dinding perut dan menciptakan kondisi untuk implantasi endometrium ektopik.
Singkatnya, studi imunologi penyakit ini telah membuka bidang baru untuk mengeksplorasi patogenesis, kejadian dan perkembangan EMs. Dengan perkembangan lebih lanjut dari biologi molekuler dan upaya bersama kedokteran modern dan laboratorium terkait, diharapkan bahwa studi imunologi akan mengarah pada terobosan dalam pengobatan EMs dan membuka jalan untuk pengobatan di masa depan.