Abstrak: Sel-sel fibroblast orbital (OF) mengekspresikan reseptor tirotropin (TSHR), reseptor faktor pertumbuhan-1 seperti insulin (IGF-1R) dan molekul imunomodulator, dan pada stimulasi yang tepat beberapa menghasilkan asam hialuronat (GAG), mediator inflamasi dan autoantibodi, dan beberapa berdiferensiasi menjadi adiposit, yang merupakan sel target utama dalam ophthalmopathy Graves. Mereka adalah sel target utama autoimunitas pada penyakit Graves [1]. Oleh karena itu, penghambatan aktivitas sitokin, pengurangan limfosit B untuk menghambat produksi antibodi, dan penghambatan diferensiasi adipogenik OF dapat menjadi target untuk agen terapeutik baru pada ophthalmopathy Graves.
Oftalmopati Graves (GO), yang juga dikenal sebagai ophthalmopathy terkait tiroid, adalah penyakit autoimun spesifik organ yang terkait dengan dan relatif independen dari penyakit Graves. sel B, yang pada akhirnya menghasilkan banyak sitokin dan autoantibodi. Studi terbaru menunjukkan bahwa orbital 0F mengekspresikan berbagai fenotip, dengan beberapa subpopulasi memproduksi GAG dan mediator inflamasi sebagai respons terhadap stimulasi sitokin, dan yang lainnya berdiferensiasi menjadi adiposit. Eksplorasi lebih lanjut peran OF dalam patogenesis penyakit mata Graves akan berpotensi memberikan target terapi baru untuk GO.
1 OF dan patogenesis GO
1.1 OF dan sitokin
Baik penelitian nasional maupun internasional telah menunjukkan adanya beberapa sitokin dalam jaringan retrobulbar pasien GO, dengan sitokin Th1 yang mendominasi. Beberapa sitokin ini dapat menstimulasi OF untuk berproliferasi, mengeluarkan GAG dalam jumlah besar, dan menghasilkan berbagai sitokin dan molekul imunomodulator, termasuk molekul antigen leukosit manusia kelas II (HLA-II), molekul adhesi sel-1 (ICAM-1) dan protein kejut panas-72 (HSP-72), sehingga memperkuat respons inflamasi lokal di orbit [2]. Beberapa di antaranya dapat menstimulasi OF untuk berproliferasi dan berdiferensiasi menjadi adiposit matang, meningkatkan volume jaringan adiposa retro-orbital dan akhirnya menyebabkan proptosis. Selain itu, penelitian telah menunjukkan bahwa orbital OF secara dominan mengekspresikan CD40, yang tidak ditemukan di jaringan tubuh lainnya, dan bahwa CD40 adalah aktivator limfosit B yang penting yang berikatan dengan reseptor CD154, yang diekspresikan pada tingkat tinggi oleh limfosit T. Pengikatan CD40/CD154 menyebabkan fibroblas menghasilkan berbagai mediator inflamasi, termasuk IL-1, IL-6 dan IL-8, dan untuk menghasilkan sejumlah besar GAG, yang menyebabkan GAG menumpuk di orbit pasien Graves, mengakibatkan oedema jaringan dan pembesaran perut otot ekstraokular [3].
1.2 OF dan pembentukan lemak
CT scan menunjukkan bahwa sebagian besar pasien dengan GO mengalami peningkatan lemak intraorbital dan pembesaran otot ekstraokular, sementara yang lain memiliki salah satu atau yang lain secara dominan [1].1 Nishhida [4] et al. menemukan bahwa peningkatan volume jaringan lemak intraorbital secara signifikan lebih tinggi daripada peningkatan volume otot ekstraokular pada pasien TAO, dan bahwa koefisien korelasi antara volume intraorbital dan proptosis GO secara signifikan lebih tinggi daripada volume otot ekstraokular. Koefisien korelasi antara volume intra-orbital dan proptosis GO secara signifikan lebih tinggi daripada volume otot ekstraokular. Peningkatan jaringan adiposa intraorbital dibentuk oleh diferensiasi RF. Ditemukan bahwa transfeksi fibroblas tikus (NIH3T3) dengan vektor ekspresi retroviral PPAR-γ menghasilkan konversi fibroblas tikus menjadi adiposit dengan cara yang bergantung pada ligan PPAR-γ [5]. Smith[7] juga mengisolasi OF, subpopulasi OF, dari stroma vaskular bayi yang baru lahir dan dari berbagai bagian lemak tubuh orang dewasa atau jaringan ikat yang dapat berdiferensiasi menjadi adiposit, yang disebut sel prekursor fibroblast. Dalam kondisi tertentu, sel-sel prekursor fibrofatty ini dapat berdiferensiasi menjadi adiposit dewasa, sehingga mengakibatkan peningkatan volume jaringan adiposa di belakang bola dunia, dan akhirnya menyebabkan proptosis.
1.3 OF dan TSHR
Studi terbaru menunjukkan bahwa adiposit yang dibedakan dari OF adalah sumber utama TSHR dalam jaringan intraorbital pasien GO. Studi telah mengkonfirmasi bahwa TSHR mRNA dan protein diekspresikan dalam jaringan adiposa intraorbital pasien dengan penyakit Graves dengan atau tanpa penyakit okular [8], dan bahwa kadar TSHR memang lebih tinggi pada pasien GO daripada pada pasien tanpa GO, menunjukkan bahwa peningkatan ekspresi orbital TSHR mungkin terlibat dalam perkembangan penyakit [9-10].
Tingkat mRNA berkorelasi positif dengan aktivitas klinis pasien yang selanjutnya mengkonfirmasi ide ini [11]. Tingkat mRNA TSHR, PPAR-γ, leptin dan lipocalin kira-kira 10 kali lipat lebih tinggi pada adiposit dewasa daripada sel yang tidak berdiferensiasi [12]. jaringan adiposa dibandingkan dengan jaringan normal; dan bahwa TSHR
Tingkat mRNA menunjukkan korelasi positif yang signifikan dengan tingkat mRNA leptin dan lipocalin. Eksperimen in vitro juga menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam ekspresi gen untuk leptin dan TSHR dalam jaringan pasien GO.
1.4 OF dan IGF-1R
Pritchard et al [13] menunjukkan bahwa OF dari pasien GO mengekspresikan IGF-1R. OF dapat diaktifkan oleh IgG secara in vivo, menghasilkan peningkatan aktivitas IGF-1R dan infiltrasi limfosit T yang teraktivasi ke daerah inflamasi. Pritchard [14] menyarankan adanya antibodi anti-IGF-1R dalam sirkulasi darah pasien GO, menunjukkan bahwa IGF-1R mungkin merupakan antigen sekunder pada penyakit Graves dan memainkan peran penting dalam transportasi limfosit. Selain itu, IGF-1 yang dikombinasikan dengan IGF-1R selanjutnya dapat meningkatkan proliferasi OF secara masif.
2 Imunoterapi GO
Evaluasi obyektif aktivitas GO lebih mudah menggunakan MRI, teknik SPECT yang menggabungkan octreotide [15] dan skor aktivitas penyakit yang dikembangkan oleh Mourits berdasarkan manifestasi klinis fase aktif. Christopher [16] dan yang lainnya telah menunjukkan bahwa terapi kejut hormon intravena dosis tinggi sistemik saja atau dikombinasikan dengan radioterapi okular lokal adalah pilihan pengobatan yang paling efektif. Dalam beberapa tahun terakhir, penelitian tentang OF telah mengarah pada pengembangan target terapi baru yang dapat berguna dalam pengobatan GO.
2.1 Penghambatan aktivitas sitokin
Berdasarkan interaksi antara sitokin dan OF pada patogenesis awal GO, antibodi monoklonal yang menargetkan sitokin respon pro-inflamasi dan mediator inflamasi akan sangat menjanjikan, terutama penghambat TNF-a atau penghambat reseptor IL-1 [17]. durrani [18] et al. telah berhasil mengobati pasien GO dengan infliximab. komorowski et al. [Komorowski dkk. [19] merawat seorang pasien GO wanita lanjut usia dengan penyakit Graves dengan infliximab dan mencapai hasil yang baik. Bonara et al [22] berhasil merawat pasien dengan GO yang tidak menanggapi glukokortikoid dengan rituximab. El Fassi et al[23] menyimpulkan bahwa infliximab, enalexib dan rituximab memiliki potensi yang baik untuk pengobatan GO. Modulator sitokin hexoketococine (Ptx) menghambat ekspresi HLA-DR dan transkripsi TNF-a, menurunkan produksi IL-1, 6 dan IFN-r, sehingga menghambat sintesis dan sekresi GAG oleh sitokin inflamasi yang menstimulasi OF, dan juga telah digunakan secara klinis. Finamor [25] dkk. menyimpulkan bahwa Ptx efektif dalam proptosis pasien dengan GO yang tidak aktif. Selain itu, penghambat pensinyalan kostimulatori limfosit-T seperti CTLA4-Ig atau alefacept, yang memblokir “sinyal kedua” yang diperlukan untuk mengaktifkan sel T dan menghambat produksi sitokin, secara teoritis memiliki efek ganda menghambat produksi antibodi dan sekresi sitokin inflamasi dengan menargetkan langkah-langkah awal ini dalam respons imun. Dengan menargetkan langkah-langkah awal ini dalam respon imun, obat-obatan ini secara teoritis memiliki efek ganda menghambat produksi antibodi dan sekresi sitokin inflamasi dan sangat menjanjikan [26].
2.2 Penghambatan pengikatan IGF-1R ke reseptornya
Obat-obatan yang menghalangi pengikatan IGF-1 ke reseptornya atau menargetkan aktivitas IGF-1R adalah pilihan potensial lain untuk terapi GO, karena mereka menghambat efek antibodi darah yang bersirkulasi ke reseptor IGF-1 pada sel okular [13], tetapi karena IGF memiliki efek pro-karsinogenik, agen biologis termasuk antibodi anti-IGF-1R, penghambat molekul kecil IGF-1R tirosin kinase dan fragmen RNA antisense agen biologis belum dikembangkan secara aktif. Analog penghambat pertumbuhan dapat secara langsung memblokir aksi IGF-1 pada jaringan; mereka juga dapat secara tidak langsung menghambat aksi IGF-1 dengan mengurangi konsentrasi hormon pertumbuhan dalam plasma dan mengurangi sintesis GAG; mereka menghambat pelepasan limfokin dari limfosit T dan menekan aksi sitokin [15], dan umumnya digunakan secara klinis, seperti octreotide dan lanreotide, dan analog penghambat pertumbuhan baru SOM230 memiliki reseptor penghambat pertumbuhan yang tinggi. afinitas [15].
2.3 Mengurangi limfosit B dan menghambat produksi antibodi
Mengurangi limfosit B, menghalangi pengikatan mereka ke CD20 dan menghambat produksi antibodi pada tahap awal mungkin bermanfaat, karena ada banyak bukti bahwa antibodi anti-TSHR dan IGF-1R terlibat dalam pengembangan penyakit GO [15]. Agen biologis yang tersedia saat ini adalah agen limfosit anti-B melphalan, antibodi monoklonal chimeric manusia-tikus terhadap CD20 (RTX). RTX bekerja secara langsung melawan antigen CD20, antigen permukaan limfosit B normal dan ganas, dengan memediasi apoptosis sel B, komplemen, dan sitotoksisitas yang dimediasi sel yang bergantung pada antibodi. El Fassi [29] menunjukkan bahwa RTX memberikan bantuan yang tahan lama pada pasien GO dengan tingkat TRAb yang rendah, tetapi tidak berpengaruh pada tingkat antibodi, tetapi tampaknya tidak efektif pada pasien GO dengan tingkat TRAb yang tinggi. Baru-baru ini, Komorowski [21] dan lainnya juga telah mencapai hasil positif dengan RTX untuk GO aktif awal.
2.4 Penghambatan diferensiasi adiposa dan pencegahan remodelling jaringan
Menargetkan tahap awal diferensiasi OF menuju adiposit dewasa adalah topik hangat penelitian saat ini. Valyasevi et al [12] telah menunjukkan bahwa PPAR-γ agonis rosiglitazone (RGZ) mempromosikan diferensiasi dan pematangan sel prekursor fibrofat orbital secara in vitro, sementara antagonis PPAR-γ bisphenol propane diepoxide (BADGE) memusuhi efek RGZ. Starkey et al [30] menunjukkan bahwa antagonis PPAR-γ GW9662 menghambat diferensiasi adiposit dalam studi in vitro, menunjukkan bahwa obat yang secara khusus memblokir pengikatan PPAR-γ dapat menjadi pengobatan alternatif yang menjanjikan untuk GO. Kasus serupa dari memburuknya GO setelah pemberian thiazolidinediones telah dilaporkan [31-32], dan sebuah studi baru-baru ini oleh Dorkhan et al [33] menunjukkan peningkatan tonjolan okular pada beberapa pasien dengan DM tipe 2 setelah pengobatan pioglitazone. Hal ini menunjukkan bahwa agonis PPAR-γ dapat dikontraindikasikan pada pasien GO dan bahwa antagonis PPAR-γ atau obat yang menghambat sistem pensinyalan PPAR-γ dapat menjadi terapi baru untuk pasien GO pada fase aktif. Selain itu, Vondrichova T et al [34] menunjukkan bahwa diklofenak memiliki penghambatan siklooksigenase (COX-2), anti-PPAR-γ, dan efek lipogenik dan mungkin menjadi arah untuk pengobatan GO di masa depan.
3 Kesimpulan
Patogenesis GO dan imunoterapi terkait secara bertahap telah mendapat perhatian dari beberapa disiplin ilmu di bidang medis. Pemahaman lebih lanjut tentang patogenesis GO akan memberikan target terapi baru untuk GO, tetapi obat apa pun untuk pencegahan atau pengobatan GO akan memerlukan sejumlah besar studi eksperimental prospektif, acak, double-blind di beberapa pusat untuk menilai keamanannya, rasio efek-dosis, dosis efektif, dan efek samping terkait.