Oftalmopati Graves adalah manifestasi ekstra-tiroidal yang paling umum dari penyakit Graves dan ditandai dengan respons inflamasi pada jaringan orbital, yaitu peningkatan jumlah lemak akibat sintesis fibroblas (preadiposit) yang abnormal, yang menyebabkan remodelling otot okular, jaringan ikat orbital dan jaringan. Reaktivitas silang imun antara antigen permukaan tiroid dan foveal mungkin merupakan patogenesis ophthalmopathy Graves, dengan reseptor tirotropin (TSH-R) dan reseptor IGF-1 (IGF-1R) pada fibroblas foveal memainkan peran kunci.
Sebagian besar artikel yang diterbitkan dalam beberapa tahun terakhir adalah tentang patogenesis oftalmopati Graves dan, meskipun mencerminkan penelitian terbaru, tinjauan yang tersedia terutama berfokus pada pengobatan oftalmopati Graves aktif, menekankan pentingnya imunosupresi. Studi relevan baru-baru ini (sebagian besar bersifat terbuka) telah melaporkan tentang potensi kemanjuran pendekatan terapi baru, dan agen biologis ini dapat berfungsi sebagai alternatif untuk agen imunosupresif steroid.
Selama beberapa dekade, steroid telah menjadi lini pertama pengobatan untuk Oftalmopati Graves aktif, karena tidak ada data yang meyakinkan untuk mendukung obat lain dengan efek anti-inflamasi dan imunosupresif yang sama atau lebih baik daripada yang tersedia saat ini. Sebagian besar penelitian menunjukkan bahwa kortikosteroid dapat mengurangi peradangan dan kongesti pada rongga mata.
Biasanya, prednison oral (0,5-1 mg/kg/d) akan membaik dalam waktu seminggu dan dosisnya kemudian secara bertahap dikurangi hingga minimum yang diperlukan untuk mempertahankan perbaikan. Namun demikian, jika pengobatan berkepanjangan, efek samping jangka panjang dapat terjadi, termasuk hepatotoksisitas, sindrom Cushing, osteoporosis, katarak, glaukoma dan diabetes mellitus.
Baru-baru ini, semakin banyak penelitian yang menunjukkan bahwa terapi kejut metilprednisolon intravena (ivMP) lebih efektif dan menyebabkan efek samping yang lebih sedikit daripada prednison dosis tinggi oral. Namun demikian, keterbatasan terapi ini adalah bahwa sebagian besar (20-30%) pasien dengan Oftalmopati Graves aktif tidak merespons ivMP, sementara 10-20% lainnya cenderung kambuh setelah menghentikan pengobatan.
Dalam uji klinis multisenter besar baru-baru ini terhadap pasien dengan oftalmopati Graves aktif yang dilakukan oleh European Graves Eye Group Centre, sekitar 70% pasien yang diobati dengan ivMP dosis tinggi (dosis kumulatif 7,5g) sebagai pengobatan kejut menunjukkan perbaikan peradangan, dan efek ivMP dosis tinggi lebih kuat daripada dosis sedang (5g) dan dosis rendah (2,5g), tetapi hanya 50% pasien yang menunjukkan perbaikan dalam fungsi otot mata. Namun demikian, hanya 50% pasien yang menunjukkan perbaikan dalam fungsi otot mata.
Hingga 20% pasien tidak merespons dosis terapi steroid apa pun dan, yang lebih penting, lebih dari 4% pasien mengalami perkembangan penyakit dan rentan terhadap neuropati optik ophthalmopathy terkait tiroid (DON) karena penekanan saraf optik di rongga mata.
Untuk alasan ini, dalam beberapa tahun terakhir, terapi imunosupresif alternatif telah ditemukan berdasarkan hipotesis bahwa obat baru tersedia yang menargetkan antigen yang berbeda dalam patogenesis oftalmopati Graves.
Target untuk imunoterapi pada penyakit mata Graves
Faktor utama yang terkait dengan fase respons inflamasi ophthalmopathy Graves (yaitu fase aktif, di mana perkembangan penyakit menyebabkan pembesaran rongga mata, menurunkan fungsi visual pasien dan mempengaruhi kualitas hidup pasien) adalah sebagai berikut: pertama, antigen yang diekspresikan pada organ target inflamasi, yaitu TSH-R dan IGF-1R pada permukaan fibroblas; kedua, sitokin inflamasi dan faktor humoral lainnya yang terlibat dalam beberapa tahap perkembangan penyakit; dan ketiga, efektor imun. faktor; dan sekali lagi, sel efektor kekebalan tubuh, sel B dan sel T.
Menargetkan reseptor TSH
Zat yang saat ini tersedia adalah molekul TSH-R kecil, dan dua kelompok peneliti telah mempelajari perannya dalam sel tiroid dan fibroblas rongga mata. Studi mereka memberikan petunjuk penting untuk pengembangan antagonis TSH-R. Molekul-molekul kecil ini dapat berfungsi sebagai agonis TSH-R (mengaktifkan reseptor), antagonis netral (menghambat aktivasi reseptor yang diinduksi agonis), dan agonis terbalik (menghambat aktivasi reseptor yang diinduksi agonis, serta aktivasi basal dan konstitutif).
Agonis TSH-R terbalik mungkin efektif dalam pengobatan hipertiroidisme Graves, terutama pada pasien yang paling mungkin mencapai remisi dan mereka yang memiliki ophthalmopathy Graves. Hal itu menunjukkan bahwa dalam TSH-R yang mengekspresikan garis sel tiroid tikus Fischer (FRTL-5), senyawa Org274179-0 mampu menghambat pensinyalan basal, TSH-diaktifkan dan antibodi yang merangsang tiroid yang diaktifkan.
Dengan demikian, antagonis TSH-R juga mampu menghambat aktivasi TSH-R pada fibroblas fossa mata Graves, yang merupakan pengobatan baru untuk penyakit mata Graves. Selain itu, antagonis TSH-R molekul kecil lainnya, NCGC00229600, menghambat ligan TSH-R pada fibroblas foveal, yang pada gilirannya memungkinkan asam hialuronat terakumulasi dalam rongga mata. Temuan ini mendukung hipotesis bahwa antagonis TSH-R yang ampuh mungkin bermanfaat dalam pengobatan penyakit Graves di masa depan.
Menargetkan reseptor IGF-1
IGF-1R diekspresikan bersama dengan TSH-R pada fibroblas di rongga mata pasien dengan oftalmopati Graves. Tietumumab (RV001) adalah antibodi monoklonal yang sepenuhnya dimanusiakan yang mengikat domain struktural subunit ekstraseluler IGF-IR dan telah digunakan sebagai pengobatan untuk berbagai tumor padat dan limfoma. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa hal ini mampu mengurangi proliferasi sel normal dan fibroblas ophthalmopathy Graves. Tietumumab saat ini sedang dalam uji klinis terkontrol plasebo fase 2 secara acak pada pasien dengan ophthalmopathy Graves aktif. Studi ini sedang dilakukan di AS dan Eropa dengan rencana pendaftaran 80-100 pasien dan diharapkan akan selesai pada tahun 2016.
Menargetkan sitokin inflamasi
1. Faktor nekrosis tumor-alfa
Sitokin inflamasi memainkan peran utama dalam memicu dan mempertahankan respons inflamasi. Penelitian telah menunjukkan bahwa faktor nekrosis tumor-α (TNF-α) memiliki peran penting dalam penyakit mata Graves dan penyakit autoimun lainnya. Obat anti-TNF etanercept adalah protein fusi dimerik yang mengandung domain pengikatan ligan ekstraseluler dari reseptor TNF-α 75 kDa manusia. Etanercept secara khusus mengikat TNF dan memblokir TNF yang mengikat reseptor permukaan sel. paridaens et al. merawat 10 pasien dengan ophthalmopathy Graves yang aktif dengan etanercept, dengan 6 pasien yang tidak merespons. Selain itu, sampai saat ini, belum ada penelitian yang melaporkan bahwa efikasi dan efek samping etanercept lebih unggul daripada ivMP.
2. Interleukin-6 (IL-6)
Penelitian telah menunjukkan bahwa IL-6 dan reseptor IL-6 larut diaktifkan dan konsentrasi reseptor IL-6 larut serum meningkat pada pasien dengan penyakit mata Graves. Tolimumab adalah Ig monoklonal reseptor IL-6 yang disetujui FDA.
G1 antibodi untuk pengobatan artritis reumatoid (RA) yang sedang hingga sangat aktif dan telah menunjukkan harapan yang baik dalam uji klinis baru-baru ini pada pasien dengan penyakit mata Graves yang resisten terhadap ivMP.
Penelitian ini menunjukkan perbaikan dalam skor aktivitas klinis pada 18 pasien setelah pengobatan dengan tolimumab, pengurangan penonjolan okular pada 13 pasien, peningkatan mobilitas okular pada 15 pasien, dan perbaikan dalam neuropati optik tekan pada satu pasien yang tidak memerlukan dekompresi foveal. Hasil positif awal ini menjamin uji klinis yang mendalam.
3. Interleukin-1 (IL-1)
Studi awal oleh Cawood et al. menunjukkan bahwa IL-1 merangsang proliferasi fibroblas foveal secara in vitro dan aktivitas itu ditingkatkan dengan penambahan ekstrak tembakau ke dalam larutan kultur, tetapi efek ini dapat dihambat oleh antibodi anti-IL-1. Meskipun data ini menunjukkan bahwa memblokir jalur pensinyalan IL-1 mungkin bermanfaat dalam pengobatan penyakit mata Graves aktif, hipotesis ini belum diuji dalam uji klinis.
Menargetkan sel B
Manfaat terapeutik dari terapi deplesi sel B menyoroti peran sel B dalam mempromosikan penyakit autoimun manusia. Sel B terlibat dalam berbagai respons imun. Setelah proliferasi spesifik antigen, sel B memasuki pusat germinal, mengubah reseptor antigen dan menghasilkan agregat sel B memori yang berumur panjang yang bertanggung jawab untuk menghasilkan dan mempertahankan kadar antibodi serum.
Pada penyakit autoimun, autoantibodi dapat menjadi penyebab penyakit dengan mengikat langsung ke reseptor spesifik (misalnya reseptor TSH pada membran sel tiroid pada penyakit Graves) atau dengan membentuk kompleks imun dalam jaringan, mengaktifkan respons komplemen secara lokal dan dengan demikian menginduksi peradangan.
Rituximab
Rituximab (RTX) disetujui FDA untuk pengobatan limfoma non-Hodgkin, RA dan sarkoidosis verruciformis, tetapi juga digunakan untuk mengobati berbagai penyakit autoimun di luar indikasinya. rituximab adalah antibodi monoklonal chimeric manusia-tikus yang menargetkan antigen limfosit-B, yang merupakan antigen spesifik limfosit-B manusia. antigen limfosit-B diekspresikan pada setidaknya 95% sel B. (sel B yang belum matang hingga matang), tetapi tidak pada sel plasma penghasil antibodi.
Jadi, terapi RTX menghilangkan limfosit B dan sel plasma berumur pendek, meninggalkan sel plasma berumur panjang. Produksi antibodi dengan demikian dipertahankan dan kadarnya tetap tidak berubah bahkan ketika sel B perifer habis.
Pada manusia, mekanisme kerja RTX dalam pengobatan penyakit autoimun masih belum jelas dan dikatakan terutama terkait dengan efek penipisan sel B langsung atau efek tidak langsungnya pada produksi autoantibodi. Khususnya, respons terhadap pengobatan tidak selalu dikaitkan dengan penipisan sel B yang lengkap dan RTX mungkin tidak memengaruhi autoantibodi dalam darah. Dalam uji klinis RTX untuk RA, RTX efektif dalam mengurangi gejala, dengan perbaikan yang biasanya terjadi dalam 8-16 minggu.
Efek ini dipertahankan selama periode penipisan sel B (biasanya 16-24 minggu). RTX dapat bertindak melalui jalur yang dimediasi Fc dan yang dimediasi Fab, yang melibatkan aktivasi dua jalur efektor kekebalan yang berbeda: induksi sitotoksisitas yang dimediasi sel yang dimediasi sel yang bergantung pada antibodi dan sitotoksisitas yang bergantung pada komplemen, masing-masing. Sitotoksisitas yang dimediasi sel yang bergantung pada antibodi muncul melalui perekrutan sel efektor kuat yang mengekspresikan reseptor Fc (yaitu sel pembunuh alami dan granulosit polimorfonuklear). Monosit dan makrofag juga memainkan peran penting dalam berbagai model penipisan sel B tikus, di mana mereka dapat merekrut ke lokasi peradangan.
Alasan untuk menggunakan RTX untuk mengobati ophthalmopathy Graves adalah untuk memblokir produksi autoantibodi patogen, dan deplesi sel B melibatkan presentasi antigen dan produksi sitokin inflamasi. Sejak laporan pertama dari sebuah penelitian di mana RTX berhasil mengobati satu pasien dengan oftalmopati Graves sedang hingga berat, RTX telah dipelajari pada 43 pasien dengan ophthalmopathy Graves, sebagian besar dalam penelitian yang tidak terkontrol.
Dua laporan terbaru menyoroti bahwa RTX mungkin efektif pada pasien dengan Oftalmopati Graves, bahkan pada dosis yang lebih rendah daripada pengobatan artritis reumatoid autoimun saat ini. salvi dkk. melaporkan bahwa setelah menyuntikkan hanya 100 mg obat, titrasi RTX dihentikan pada 2 pasien karena efek samping dari pelepasan sitokin seketika. penelitian telah menunjukkan bahwa RTX ini menginduksi semua sel B perifer. penipisan dan meningkatkan ophthalmopathy Graves yang tidak aktif.
Baru-baru ini, Mitchell dkk. mengobati delapan pasien dengan Oftalmopati Graves aktif yang resistan terhadap steroid dan satu pasien dengan Oftalmopati Graves tidak aktif dengan RTX. Penelitian ini menunjukkan bahwa lima pasien (55%) menunjukkan manifestasi klinis DON. Sebelum deplesi sel B perifer, meskipun dua pasien menerima dosis penuh RTX (1000 mg, 2 dosis), enam pasien hanya menerima dosis 500 mg dalam 2 tetes dan 1 lainnya dalam 3 tetes.
Pada pasien dengan penyakit aktif, ophthalmopathy Graves membaik dengan cepat, dengan hanya empat pasien yang mengalami efek samping ringan setelah injeksi pertama. Semua pasien dengan DON bersamaan menunjukkan perbaikan gejala dan penurunan klasifikasi NOSPECS dari kelas 6 ke kelas 4.
Karena kurangnya uji klinis acak dan studi efikasi kuantitatif, dosis yang sesuai untuk pengobatan oftalmopati Graves aktif masih belum ditemukan. Hasil awal dari dua uji klinis acak yang sedang berlangsung yang mengevaluasi RTX untuk pengobatan Oftalmopati Graves baru-baru ini dilaporkan. salvi dkk. membandingkan kemanjuran RTX dengan ivMP pada pasien dengan Oftalmopati Graves sedang hingga berat yang aktif, dengan pengurangan CAS sebagai titik akhir primer. pengobatan rTx menghasilkan pengurangan CAS yang signifikan, terlepas dari dosis yang diberikan (1000 mg atau 500 mg). ).
Pada minggu ke-24, semua pasien dalam kelompok yang diobati dengan RTX mengalami perbaikan gejala dibandingkan dengan 69% pada kelompok ivMP (p<0,001). tidak ada kekambuhan penyakit yang terlihat pada kelompok yang diobati dengan RTX dan pada 5 pasien dalam kelompok yang diobati dengan ivmp. Data pada titik akhir sekunder (skor mata total, mortalitas, dan kualitas hidup) akan membantu menentukan apakah rtx merupakan terapi modifikasi penyakit. < p="">Dan Stan dkk. menemukan bahwa RTX tidak efektif dalam mengobati oftalmopati Graves aktif dibandingkan dengan kelompok plasebo. Penelitian ini dilakukan pada 21 pasien dan dua kasus mengembangkan neuropati optik setelah pengobatan dengan RTX. Perbedaan kriteria rekrutmen mungkin dapat menjelaskan bias antara hasil kedua penelitian ini.
Reaksi merugikan terkait infus, yang biasanya terjadi selama dosis pertama RTX, adalah efek samping RTX yang paling umum dan mungkin terkait dengan fakta bahwa RTX adalah antibodi monoklonal yang dimanusiakan. Pemberian antihistamin dan hidrokortison dosis rendah sebelum pemberian dosis dan memperlambat laju infus selama satu jam pertama pemberian dosis dapat mengurangi efek samping. Pelepasan sitokin inflamasi dan aktivasi komplemen adalah penyebab reaksi infus akut, yang dapat terjadi pada 10% pasien tetapi biasanya reversibel.
RTX juga telah dilaporkan meningkatkan risiko infeksi, khususnya kekambuhan hepatitis B. Peningkatan risiko penyakit dikaitkan dengan dosis dan durasi pemberian dan lebih umum terjadi pada pasien onkologi. Analisis retrospektif baru-baru ini terhadap 3000 pasien RA menunjukkan tingkat infeksi serius yang sebanding dengan RTX dibandingkan dengan plasebo dan metotreksat selama periode pengamatan 9,5 tahun. Tidak ada peningkatan risiko keganasan yang diamati dari waktu ke waktu.
Analisis ini menunjukkan bahwa RTX ditoleransi lebih baik dari waktu ke waktu, bahkan setelah beberapa kali pengobatan. Leukoencephalopathy multifokal progresif (PML) telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan RTX, tetapi terutama pada pasien dengan systemic lupus erythematosus (SLE). Setidaknya 40% kasus PML terjadi pada pasien SLE, termasuk mereka yang memiliki imunosupresi yang relatif sedikit, menunjukkan bahwa SLE itu sendiri mungkin juga dapat memprediksi perkembangan PML.
Menargetkan sel T
Penelitian telah menunjukkan bahwa RTX juga dapat mempengaruhi sel T darah perifer pada pasien dengan Oftalmopati Graves. 8 pasien dengan Oftalmopati Graves parah yang aktif diobati dengan RTX dengan dosis 1000mg dan 500mg setiap 2 minggu dan diberikan obat anti alergi setelah pemberian. Meskipun semua pasien menunjukkan penipisan sel B, seperti yang diharapkan, penurunan tingkat subset sel-T yang mengekspresikan IGF-1R juga dikaitkan dengan peningkatan gejala klinis. Apakah mekanisme kerja ini mendasari perbaikan gejala klinis oftalmopati Graves dengan RTX atau hanya merupakan fenomena insidental pengobatan memerlukan penelitian lebih lanjut untuk menunjukkannya.
Kesimpulan
Penggunaan agen imunosupresif baru sebagai pengobatan potensial di masa depan untuk Oftalmopati Graves telah menjadi bidang penelitian baru yang cukup menarik dalam beberapa tahun terakhir. Data yang tersedia telah menunjukkan beberapa harapan, tetapi ukuran sampel dari studi ini terlalu kecil. Oleh karena itu, studi klinis besar yang dikontrol secara acak dan terkontrol plasebo diharapkan dapat menunjukkan hasil pengobatan dari semua biologik saat ini. Sementara itu, diharapkan bahwa data dari studi RTX (antibodi monoklonal yang paling banyak dipelajari) akan dipublikasikan di masa mendatang. Hasil awal tampaknya menunjukkan bahwa RTX memiliki efek amelioratif pada penyakit mata Graves.