Pengobatan farmakologis endometriosis

  Meskipun pembedahan adalah pengobatan yang disukai dan terbaik untuk endo, namun sering kali sulit untuk mengangkat semua lesi dan tidak dapat mengangkat lesi yang tidak terlihat dengan mata telanjang, dan kekambuhan tidak dapat dihindari setelah pembedahan. Pengobatan dapat dibagi menjadi pengobatan pra-operasi atau pasca-operasi. Obat pra-operasi lebih umum digunakan untuk obat GnRH-a atau pseudo-menopause, yang dapat mengurangi ukuran lesi, mengecilkan rahim, mengurangi perlengketan panggul dan kemacetan, dan menghambat produksi kista fisiologis di ovarium, yang seharusnya bermanfaat untuk operasi laparoskopi. Namun, karena meningkatnya pemahaman tentang pengobatan berbasis bukti dalam beberapa tahun terakhir, penekanan pada pentingnya diagnosis laparoskopi pra-pengobatan, dan fakta bahwa teknik laparoskopi telah banyak digunakan secara klinis, sering kali pasien telah menjalani operasi laparoskopi pada saat yang sama dengan diagnosis yang jelas, sehingga pengobatan pra-operasi tidak banyak digunakan. Tentu saja, jika diagnosis endo jelas dan lesi yang luas atau perlengketan panggul yang parah, pasien dapat dikonsultasikan dan kemudian diobati dengan obat-obatan selama 3 bulan sebelum operasi laparoskopi.  Saat ini, sebagian besar pengobatan untuk endo adalah pasca operasi. Pengobatan pasca operasi dapat mengurangi lesi residual dan menunda kekambuhan endo. Hal ini terutama cocok untuk pasien dengan lesi ektopik ekstensif yang belum diangkat seluruhnya atau bagi mereka yang memiliki gejala nyeri yang telah dibersihkan secara visual dari lesi ektopik tetapi tidak memiliki persyaratan kesuburan. Data medis berbasis bukti yang diterbitkan di luar negeri menunjukkan bahwa pengobatan selama 6 bulan setelah operasi laparoskopi konservatif adalah tepat dan bahwa pengobatan selama 3 bulan tidak mengurangi tingkat kekambuhan nyeri. Pasien dengan lesi ektopik yang telah dibersihkan dengan mata telanjang dan yang ingin memiliki anak dalam waktu dekat dapat didorong untuk hamil sedini mungkin. Perlunya pengobatan farmakologis pasca-operasi bagi mereka yang menderita endometriosis parah yang ingin memiliki anak masih kontroversial. Meskipun pengobatan farmakologis menunda waktu kehamilan pada pasien, telah dilaporkan bahwa kemungkinan kehamilan meningkat dengan pengobatan kesuburan yang agresif.  Obat yang paling umum digunakan untuk pengobatan endometriosis adalah Danazol, Endometrium atau Gestrinone, Gonadotropin-releasing-hormone analogus (GnRH-a), obat progesteron dan kontrasepsi oral.  1. Danazol adalah turunan dari 17-a-etinil testosteron dan karenanya memiliki beberapa efek androgenik. Danazol dapat mencegah pelepasan hormon perangsang folikel dan hormon luteinizing dari kelenjar hipofisis, sehingga menghambat perkembangan folikel dan ovulasi, dan secara signifikan mengurangi kadar estrogen dan progesteron darah, yang merugikan pertumbuhan dan perkembangan endometrium ektopik. Kenaikan kadar androgen darah setelah pemberian danazol, bersama dengan peningkatan yang signifikan dalam kadar androgen bebas karena penurunan kadar globulin pengikat hormon seks plasma, juga merupakan mekanisme penting dalam pengobatan penyakit ektopik. Danazol memiliki efek penghambatan langsung pada endometrium. Setelah penggunaan danazol jangka panjang, endometrium ektopik mengalami atrofi dan bahkan mati. Penelitian juga menunjukkan bahwa Danazol memodulasi fungsi kekebalan tubuh, menghambat produksi antibodi anti-endometrium tubuh dan memfasilitasi kehamilan setelah penghentian obat. Dosis maksimum dapat disesuaikan hingga 800mg per hari selama enam bulan. Efek samping yang umum termasuk penambahan berat badan, luka azole, lekas marah, hot flushes, nafsu makan meningkat, oedema, pengecilan payudara, sakit kepala, kulit berminyak, kekeringan vagina, nyeri otot, dislipidaemia, dan fungsi hati yang abnormal. Yang lebih jarang terjadi, ada peningkatan rambut, nyeri sendi dan suara yang rendah. Menorrhagia adalah efek obat, tetapi banyak pasien mengalami sedikit pendarahan yang menetes, atau pendarahan terobosan, yang dapat diperbaiki dengan meningkatkan dosis obat. Meskipun efek samping sering terjadi, sebagian besar tidak serius dan tidak memerlukan penghentian. Tindak lanjut bulanan dan tes fungsi hati harus dilakukan selama pengobatan. Untuk fungsi hati yang sedikit meningkat, biphenyldiphenhydramine dapat ditambahkan ke dalam dosis [3]. Jika fungsi hati kadang-kadang terlalu tinggi, disarankan untuk menghentikan obat dan memberikan pengobatan pelindung hati. Fungsi hati biasanya kembali normal 2 hingga 4 minggu setelah penghentian. Alat kontrasepsi harus digunakan selama penggunaan dan kehamilan harus segera dihentikan. Kehamilan harus dicoba setelah dimulainya kembali menstruasi secara formal setelah penghentian obat.  2. Endometrium atau Hamil Trienolone (Trienolone) adalah turunan dari 19 norethindrone, yang memiliki mekanisme kerja yang mirip dengan Danazol dan juga memiliki beberapa efek androgenik. Trienogonadon memblokir pelepasan hormon perangsang folikel hipofisis dan hormon luteinizing, sehingga menghambat perkembangan folikel dan ovulasi serta secara signifikan mengurangi kadar estrogen dan progesteron darah. Peningkatan kadar androgen darah tidak signifikan dengan trienogonadione, tetapi kadar androgen bebas juga meningkat karena penurunan kadar globulin pengikat hormon seks plasma, yang mungkin juga merupakan mekanisme untuk pengobatan gangguan ektopik. Ada juga efek penghambatan langsung pada endometrium. Setelah penggunaan jangka panjang, endometrium ektopik mengalami atrofi dan bahkan mati. Mulailah meminum 2,5mg dua kali seminggu selama enam bulan dari hari ke-1 hingga hari ke-5 menstruasi. Insiden reaksi yang merugikan mirip dengan danazol, tetapi pada tingkat yang lebih rendah, dan tindakan pencegahannya sama dengan danazol.  GnRH-a saat ini merupakan obat yang paling efektif untuk pengobatan endometriosis, dengan lama pengobatan yang ditentukan selama enam bulan. Perbedaan utama antara mereka dan GnRH alami adalah bahwa asam amino keenam (glisin) digantikan oleh serin atau leusin atau D-triptofan, dan asam amino kesepuluh juga mengalami beberapa perubahan, menghasilkan obat triptorelin, leuprolide acetede, dan goserelin. goserelin). Struktur kimiawi diubah sehingga aktivitas biologisnya 80 hingga 100 kali lebih besar daripada hormon alami. Dalam kondisi normal, hipotalamus mengeluarkan GnRH secara pulsatile. Dengan GnRH-a, obat terus bekerja pada kelenjar hipofisis dan berikatan dengan reseptor GnRH di kelenjar hipofisis, terus menerus menempati reseptor GnRH dan bergerak ke dalam sel. Kadar estrogen dalam darah mencapai tingkat menopause 21 hari setelah penyuntikan pertama. Setelah penggunaan jangka panjang, endometrium ektopik mengalami atrofi dan bahkan mati. Suntikan subkutan (implan goserelin, 3.6mg/strike) atau subkutan (leuprolide asetat, 3.75mg/strike) atau injeksi intramuskular (treprostinil, 3.75mg/strike) ke dalam perut bagian bawah dari hari ke-1 sampai hari ke-5 menstruasi, setiap 4 minggu selama total 6 bulan. Ubah tempat penyuntikan setiap kali. Jangan menggosok tempat suntikan. Dosis biasanya tidak perlu disesuaikan. Peningkatan sementara kadar estrogen dalam darah dapat menyebabkan peningkatan sementara rasa sakit dan nyeri payudara hingga 2 minggu setelah pemberian dosis. Efek samping selanjutnya terutama gejala seperti menopause yang disebabkan oleh rendahnya estrogen, seperti hot flushes, berkeringat, mudah tersinggung, sakit kepala, insomnia, kekeringan vagina, perubahan libido, depresi, dan pengecilan payudara. Efek androgenik seperti jerawat, peningkatan minyak kulit, oedema, hirsutisme dan perubahan suara jarang terjadi. Ada laporan tentang ruam kulit, yang ringan dan tidak memengaruhi pengobatan. Pasien cenderung amenorrhoeic dari bulan ke-2 dan seterusnya, dan mungkin ada sedikit perdarahan yang menetes. Penambahan berat badan tidak signifikan. Secara umum tidak ada efek pada lipid darah atau fungsi hati. Penggunaan jangka panjang dapat menyebabkan hilangnya kalsium tulang, tetapi tidak meningkatkan risiko patah tulang, yang dapat dipulihkan secara bertahap setelah penghentian. Alat kontrasepsi harus digunakan selama penggunaan dan kehamilan harus segera dihentikan. Kehamilan harus dicoba setelah dimulainya kembali menstruasi secara formal setelah penghentian obat.  Kadar E2 serum sering < 20 pg/ml setelah injeksi GnRH-a, dan menurut doktrin "jendela estrogen" yang diperlukan untuk pengobatan endometriosis, kadar E2 serum 30 pg/ml sampai 50 pg/ml adalah ideal. Hal ini dapat mencegah keropos tulang dan mengurangi efek samping dari Efek samping estrogen berkurang tanpa mengurangi kemanjuran pengobatan untuk endometriosis. Bila GnRH-a telah digunakan selama lebih dari 6 bulan, maka perlu diberikan "terapi anti-aditif". Penggunaan GnRH-a dapat diperpanjang dengan aman hingga 1 tahun atau bahkan 5 tahun dengan menggunakan "terapi anti-aditif". Intensitas penekanan hipofisis bervariasi di antara GnRH-a. GnRH-a Alaricin domestik yang bekerja pendek kurang kuat dan tidak memerlukan penggunaan 'terapi penambahan terbalik' selama pengobatan.  Karena dosis GnRH-a saat ini mungkin terlalu tinggi, ada beberapa laporan dari luar negeri tentang penggunaan "terapi draw-back", di mana dosis GnRH-a saat ini dikurangi separuhnya dan pasien yang menerima "terapi draw-back" telah Kadar estrogen darah pasien yang menerima "terapi draw-back" persis berada dalam "jendela" yang diperlukan untuk pengobatan endometriosis, dengan kemanjuran yang sama dengan dosis penuh, mengurangi gejala estrogen rendah dan mengurangi keropos tulang.  4. Obat progestin Obat yang umum digunakan termasuk norethindrone (tablet Ginekomastia), megestrol (tablet Ginekomastia), dan progesteron. Progestin dapat menghambat poros hipotalamus-hipofisis-ovarium dan menurunkan kadar estrogen dalam tubuh dengan menghambat ovulasi. Selain itu, mereka juga dapat bertindak langsung pada endometrium ektopik, menyebabkan metaplasia yang berlebihan dan kemudian atrofi dan nekrosis. Dosis progesteron harus diminum dalam 5 hari pertama menstruasi, dengan dosis 5mg hingga 10mg per dosis, tergantung pada amenorea, dan dosisnya dapat disesuaikan. Progesteron tersedia sebagai suntikan jangka panjang (Depo-Provera), satu suntikan (150mg) setiap 3 bulan, durasi pengobatan biasanya 6 bulan. Ini bisa diperpanjang hingga 9 bulan pada kasus yang parah. Efek samping norethindrone mirip dengan danazol, kadang-kadang dengan gejala gastrointestinal seperti mual dan muntah. Efek samping androgenik tidak terlalu parah dengan megestrol dan androgynone. Fungsi hati harus diperiksa secara teratur saat menjalani pengobatan. Perdarahan terobosan lebih sering terjadi selama terapi progestogen dan tidak perlu diobati bila jumlahnya sedikit.  Terapi kehamilan semu sekarang digunakan dengan hemat.  5. Oestrogen majemuk adalah obat kontrasepsi oral. Obat-obatan yang lebih baru, seperti disoproxil majemuk (Mafron, Marvelon), yang memiliki efek samping yang lebih ringan, sedang dipromosikan dan secara bertahap menggantikan terapi kehamilan palsu. Minum satu sampai dua tablet selama enam bulan dari hari pertama sampai lima hari menstruasi. Dosis disesuaikan dengan amenorea. Efek samping yang umum terutama mual dan muntah, yang secara bertahap akan berkurang atau hilang dengan dosis yang lebih lama. Ada juga penambahan berat badan dan gangguan fungsi hati. Ada juga efek buruk pada metabolisme lipid darah. Selain itu, karena estrogen dan progesteron dalam pil dapat merangsang pertumbuhan fibroid, maka pil harus digunakan dengan hati-hati bagi mereka yang memiliki fibroid.  Obat lain yang telah dilaporkan dalam literatur dalam beberapa tahun terakhir untuk pengobatan endometriosis termasuk Tamoxifen (TMX), mifepristone, alat kontrasepsi yang mengandung obat (LNG-IUS), penghambat aromatase, antagonis GnRH, dan penghambat siklooksigenase-2, dll. Namun, semuanya masih dalam tahap penelitian dan pengembangan dan belum disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Negara (SFDA). SFDA) persetujuan.  Tamoxifen dapat digunakan untuk dismenorea, mulai dari hari ke-1 sampai hari ke-5 siklus menstruasi, 10mg dua sampai tiga kali sehari. Efek samping termasuk pembilasan, mual dan muntah serta penambahan berat badan. Sebagian pasien mengalami menstruasi sporadis atau bahkan amenorea, sementara yang lain mengalami gangguan menstruasi, seperti menstruasi yang sering atau tidak lengkap. Pasien dengan fibroid rahim mungkin mengalami pertumbuhan fibroid dan gejala yang cepat. Kista ovarium fungsional juga dapat berkembang selama pemberian. Penggunaan dosis tinggi dalam jangka panjang (lebih dari 30mg per hari) dapat menyebabkan polip endometrium, hiperplasia endometrium yang berlebihan, atau bahkan perubahan ganas. Juga memungkinkan untuk mengembangkan kista cokelat ovarium yang membesar selama pemberian.  Mifepristone untuk pengobatan endometriosis telah banyak dilaporkan di Cina dalam beberapa tahun terakhir dan dianggap memiliki tingkat amenore yang tinggi, efek samping ringan dan kontrol nyeri yang memuaskan, tetapi telah dilaporkan bahwa efeknya pada penghapusan lesi ektopik buruk. Dosisnya adalah 10mg-25mg setiap hari selama 3 hingga 6 bulan.  Pengobatan endometriosis dengan LNG-IUS menghasilkan perbaikan yang signifikan pada dismenorea, hubungan seksual yang menyakitkan dan nyeri panggul serta pengurangan nodul ektopik. Penempatan segera LNG-IUS setelah operasi laparoskopi konservatif untuk endometriosis sedang hingga berat secara signifikan mengurangi tingkat kekambuhan nyeri. Pengobatan endometriosis pascamenopause yang berhasil dengan aromatase inhibitor anastrozole juga telah dilaporkan. Pengobatan endometriosis dengan antagonis GnRH cetrorelix (Cetrotide) pertama kali dilaporkan di Jerman. 15 pasien diobati dengan cetrorelix subkutan 3 mg seminggu sekali selama 8 minggu, selama waktu itu gejala pasien teratasi dan kadar estradiol darah berfluktuasi pada 50 pg/ml. Laparoskopi kedua mengkonfirmasi regresi lesi ektopik pada 9 dari 15 kasus, dan stadium endoheterosis menurun dari rata-rata stadium III sebelum pengobatan ke stadium II setelah pengobatan. Dibandingkan dengan GnRH-a, antagonis GnRH tidak memiliki "efek penyalaan" dari peningkatan sementara kadar estrogen darah setelah pengobatan, dan efeknya harus lebih cepat, tetapi kemanjuran yang tepat perlu dibandingkan dengan GnRH-a sebelum kesimpulan dapat ditarik.