1. Pendahuluan
Proses pembekuan darah berkaitan dengan sistem koagulasi, sistem fibrinolitik dan agregasi trombosit. Antikoagulan menghasilkan efek antikoagulan dengan mengganggu bagian tertentu dari sistem koagulasi. Pemilihan antikoagulan selama kehamilan dapat didasarkan pada 5 kategori klasifikasi risiko obat terhadap kehamilan (A, B, C, D, X) yang dikeluarkan oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat FDA, dengan urutan risiko yang semakin meningkat, seperti yang dirinci pada Bab 3, dan obat yang memiliki efek paling kecil pada janin.
2. Indikasi penggunaan antikoagulan pada kehamilan
Indikasi penggunaan antikoagulan pada kehamilan secara singkat dapat dibagi menjadi dua kategori: faktor non-obstetri dan faktor obstetri.
2.1 Indikasi faktor non-obstetrik
Ini termasuk.
(1) Mereka yang memiliki riwayat tromboemboli;
(2) Perbaikan atau penggantian katup jantung pasca operasi;
(3) Lesi katup mitral dengan fibrilasi atrium;
(4) Defisiensi antitrombin III yang diturunkan;
(5) Kekurangan protein C yang diturunkan.
Terapi antikoagulan diperlukan selama kehamilan, terutama pada trimester kedua jika penyakit ini muncul sesaat sebelum kehamilan. Pada pertengahan hingga akhir kehamilan, wanita hamil berada dalam kondisi hiperkoagulasi, dan pasien dengan penyakit jantung gabungan lebih cenderung beristirahat dalam posisi telentang, yang mendorong pembentukan gumpalan darah. Oleh karena itu, antikoagulan lebih penting pada pasien dengan penyakit jantung selama kehamilan, terutama jika penyakit ini dipersulit oleh fibrilasi atrium.
2.2 Indikasi untuk faktor kebidanan
DIC terutama disebabkan oleh faktor obstetri seperti sindrom lahir mati, sindrom hipertensi gestasional berat, solusio plasenta dini, emboli cairan ketuban, atau sepsis abortus yang terinfeksi, syok hemoragik prenatal atau pascakelahiran.
3. Penerapan antikoagulan
3.1 Heparin
FDA diklasifikasikan sebagai Kelas C. Heparin adalah mukopolisakarida sulfat dengan berat molekul sekitar 20.000. Heparin disintesis dalam sel mast dan secara khusus berlimpah di paru-paru. Dosis heparin sebagian besar dinyatakan dalam satuan U. Farmakope Amerika Serikat menetapkan bahwa jumlah efektif minimum heparin kering yang diekstraksi dari jaringan paru-paru adalah 120u/mg. 1mg heparin kering yang diproduksi di Cina setara dengan potensi 125u. Heparin menghasilkan efek antikoagulan dalam beberapa menit setelah injeksi intravena, dengan waktu paruh 1 jam dan 2 jam.
Efek antikoagulan heparin terutama untuk memperkuat dan mengaktifkan antitrombin plasma III (ATIII), yang merupakan komponen normal dari plasma tubuh, yang dapat berikatan dengan pusat aktivasi faktor pembekuan II, Ⅸ, Ⅺ, Ⅻ, dan lain-lain untuk menonaktifkan faktor pembekuan ini.
Heparin memiliki berat molekul yang besar dan umumnya tidak melewati plasenta, sehingga tidak memiliki efek buruk pada janin. Tidak ada laporan mengenai malformasi janin akibat pemberian heparin. Namun, telah disarankan bahwa heparin secara tidak langsung dapat menyebabkan defisiensi kalsium pada embrio dan janin karena efek pengkelat kalsiumnya. Osteoporosis juga telah dilaporkan pada wanita hamil dengan penggunaan heparin jangka panjang, tetapi hal ini biasanya terjadi pada pasien dengan dosis heparin lebih dari 20.000 u/d dan selama lebih dari 4 bulan, sehingga perlu diperhatikan suplementasi kalsium dan vitamin D pada wanita hamil yang menggunakan heparin jangka panjang.
Meskipun toksisitas heparin rendah, dosisnya sulit dikendalikan dan overdosis dapat menyebabkan perdarahan spontan, termasuk perdarahan mukosa, luka, sendi, dan otak, dan oleh karena itu harus dipantau dan diatur secara teratur. Komplikasi yang terkait dengan penggunaan heparin jangka panjang meliputi: (1) abses aseptik; (2) perdarahan dari sendi dan organ tubuh; (3) trombositopenia; dan (4) osteoporosis dan rambut rontok. Heparin harus digunakan dengan hati-hati ketika: (1) DIC akibat solusio plasenta; (2) hiperemesis berat dengan tekanan arteri rata-rata melebihi 18,7 kpa (140 mmHg); (3) DIC lanjut; (4) wanita hamil yang akan melahirkan; (5) sayatan atau luka bedah yang belum sembuh; (6) mereka yang mengalami perdarahan hebat yang sudah ada sebelumnya (termasuk hemoptisis pulmonalis, perdarahan ulseratif, perdarahan otak, dll.); (7) disfungsi hemopoietik sumsum tulang yang sudah ada sebelumnya; (8) (8) Produksi trombosit yang buruk.
Overdosis heparin dapat diatasi dengan fisetin. Protein ikan mengandung sejumlah besar residu arginin, yang berikatan dengan heparin melalui ikatan ionik dan membuatnya tidak aktif. Untuk setiap 1mg fisetin, 1mg heparin dapat dinetralkan. Karena metabolisme heparin yang cepat, dosis harus dikurangi setengahnya jika fisetin diperlukan setengah jam setelah pemberian. Heparin tidak diekskresikan dalam ASI dan tidak berpengaruh pada bayi yang disusui.
3.2 Heparin molekul rendah
Heparin molekul rendah dibuat dari heparin yang tidak terpolarisasi melalui analisis, modifikasi kimiawi, atau degradasi enzimatik, dengan berat molekul rata-rata 4000-5000, termasuk: natrium enoxaparin FDA yang diklasifikasikan sebagai Kelas B, natrium dalteparin (natrium heparin dipeptida, farnesamin, FDA yang diklasifikasikan sebagai Kelas B), tiklopidin (penghindaran pembekuan yang cepat, FDA yang diklasifikasikan sebagai Kelas B). Heparin molekul tinggi memiliki aktivitas antitrombin yang kuat dan daya ikat yang tinggi dengan trombosit, sehingga memiliki efek antikoagulan yang signifikan, sedangkan heparin molekul rendah memiliki aktivitas anti-faktor Xa yang kuat dan daya ikat yang tinggi dengan sel endotel, sehingga memiliki efek anti-trombotik yang jelas.
Meskipun natrium enoxaparin adalah heparin dengan molekul rendah, namun berat molekulnya yang sebenarnya masih besar, yaitu rata-rata 4.500, sehingga sulit untuk melewati plasenta, dan sebagian besar literatur melaporkan bahwa produk ini tidak memiliki efek teratogenik pada janin. Ada 61 kasus wanita dengan berbagai penyakit tromboemboli, dalam 69 kehamilan mereka, semuanya menggunakan natrium enoxaparin pada 3 bulan pertama kehamilan, janin mereka tidak mengalami cacat. Tidak diketahui apakah penggunaan heparin molekul rendah dalam jangka panjang menyebabkan osteoporosis, dan telah dilaporkan dalam literatur bahwa penggunaan heparin molekul rendah lebih kecil kemungkinannya untuk menyebabkan osteoporosis jika dibandingkan dengan penggunaan heparin tunggal. Tidak diketahui apakah heparin dengan molekul rendah dapat masuk ke dalam ASI, tetapi karena berat molekul yang besar dari produk ini, umumnya jarang masuk ke dalam ASI, dan tidak memiliki efek aktif di saluran pencernaan, sehingga tidak menyebabkan efek buruk pada payudara.
3.3 Kumarin
Kelas obat ini diwakili oleh bis-kumarin, yang menghasilkan efek antikoagulan in vivo yang lambat dan tahan lama setelah pemberian oral dan tidak efektif secara in vitro. Obat serupa termasuk etil bis-kumarin (bis-kumarin baru), warfarin, dan vinblastin kumarin (antikoagulan baru). Mereka memiliki struktur dasar yang sama dan prinsip antikoagulan yang sama, dan semuanya diklasifikasikan sebagai Kelas X oleh FDA. Karena struktur kimianya sangat mirip dengan vitamin K, obat ini dapat mencegah penggunaan vitamin K melalui antagonisme kompetitif dengan vitamin K, sehingga menghalangi sintesis protrombin dan faktor pembekuan III, IX, di hati.
Coumarin dapat melintasi plasenta dan penggunaannya selama kehamilan dapat menyebabkan malformasi janin dan perdarahan. Penggunaan kumarin pada awal kehamilan, terutama pada usia kehamilan 6 minggu dan 12 minggu, dapat menyebabkan perkembangan sindrom warfarin janin (FWS), yang ditandai dengan hipoplasia hidung dan epifisis belang-belang, di samping cacat pada sistem saraf pusat dan mata. Literatur telah dikumpulkan untuk merangkum 263 kasus wanita hamil yang menggunakan kumarin pada awal kehamilan, melahirkan 167 bayi normal, 41 kasus aborsi spontan, 17 kasus kelahiran mati atau kematian neonatal, 27 kasus FES, dan 11 kasus kelainan sistem saraf pusat atau kelainan lainnya. Insiden aborsi dan kelainan janin mencapai 37%.
Dari 208 ibu hamil yang terpapar obat tersebut pada pertengahan kehamilan, 175 melahirkan bayi normal (87%). Coumarin jarang masuk ke dalam ASI dan tidak berpengaruh pada anak yang disusui, dan American Academy of Pediatrics menganggap bahwa laktasi dapat berlanjut bagi wanita yang mengonsumsi coumarin.
3.4 Turunan Indandione
Indandiones adalah antikoagulan kerja panjang oral yang bekerja mirip dengan kumarin, seperti anisodon dan benzindandione, yang diklasifikasikan sebagai Kelas X oleh FDA. Benzindanedione dapat memiliki efek samping toksik yang serius (misalnya defisiensi granulosit, penyakit kuning, nefropati) dan dalam beberapa kasus bahkan dapat menyebabkan kematian, sehingga jarang digunakan saat ini. Oleh karena itu, obat ini hanya boleh digunakan pada orang yang tidak toleran terhadap obat berbasis kumarin.
Obat-obatan ini dapat melewati plasenta dan kemungkinan memiliki efek buruk pada janin, dan ada sedikit informasi tentang keamanan janin. American Academy of Paediatrics menganggap bahwa menyusui harus dikontraindikasikan pada ibu menyusui karena kemampuan obat ini untuk masuk ke dalam payudara dan menyebabkan hematoma skrotum yang meluas pada bayi laki-laki.
Heparin aman bagi ibu dan bayi dan harus menjadi pilihan pertama. Namun, heparin tidak efektif jika dikonsumsi secara oral, jadi dalam kasus di mana antikoagulan profilaksis jangka panjang diperlukan selama kehamilan, heparin dapat digunakan pada awal kehamilan dan mendekati masa kehamilan penuh, dan antikoagulan berbasis kumarin dapat diberikan antara 14 dan 36 minggu kehamilan, dan keluarga harus diberitahu mengenai kemungkinan efek samping dan efek teratogenik pada janin.
3.5 Aspirin
Juga dikenal sebagai asam asetilsalisilat, diklasifikasikan sebagai Kelas C oleh FDA. Aspirin digunakan dalam kebidanan tidak hanya untuk pencegahan penyakit tromboemboli, tetapi juga untuk pencegahan hiperemesis dan pengobatan sindrom antifosfolipid. Ini adalah obat antiinflamasi nonsteroid dan memiliki efek penghambatan terhadap sintase prostaglandin dalam trombosit. Diserap secara sempurna dan cepat secara oral. Onset kerjanya cepat setelah pemberian, dengan konsentrasi plasma puncak mencapai 2 jam.
Aspirin menghambat agregasi trombosit terutama melalui dua proses: pertama, mengurangi sintesis dan pelepasan tromboksan A2, yang merupakan zat utama yang menginduksi agregasi trombosit; kedua, mengasetilasi glikoprotein membran trombosit dan menghambat fungsi trombosit.
Pencegahan trombosis selama kehamilan hanya membutuhkan 25-100mg aspirin oral setiap hari. Beberapa penelitian terbaru melaporkan bahwa aspirin dosis kecil (50-80mg/d) efektif untuk mencegah timbulnya hiperemesis dan mencegah retardasi pertumbuhan janin. Efek terapeutik aspirin dosis rendah pada keguguran dan bayi lahir mati dalam kandungan yang disebabkan oleh sindrom antifosfolipid telah dilaporkan dalam literatur.
Aspirin melintasi plasenta dan konsentrasi obat dalam darah janin dapat melebihi konsentrasi obat dalam darah ibu ketika aspirin digunakan oleh wanita hamil. Apakah aspirin bersifat teratogenik terhadap janin masih diperdebatkan. Sekarang diyakini bahwa obat ini tidak bersifat teratogenik terhadap janin jika digunakan dalam dosis kecil. Menurut US National Perinatal Collaborative Program, sebuah survei terhadap 14.864 wanita hamil yang menggunakan aspirin pada awal kehamilan dan 32.164 wanita hamil yang menggunakan aspirin selama semua tahap kehamilan tidak menunjukkan adanya efek teratogenik pada janin.
Namun, penggunaan jangka panjang dengan dosis tinggi dari produk ini dapat menyebabkan disfungsi koagulasi pada ibu dan bayi, meningkatkan morbiditas dan mortalitas bayi perinatal, dan bahkan menyebabkan malformasi janin. Penggunaan aspirin, terutama sebelum dan sesudah persalinan, dapat menyebabkan perdarahan intrakranial pada bayi baru lahir dan harus digunakan dengan hati-hati secara klinis.
Aspirin dapat dimasukkan ke dalam ASI dalam jumlah kecil dan American Academy of Pediatrics menganggap bahwa menyusui dapat dilanjutkan pada wanita menyusui, tetapi harus berhati-hati terhadap kemungkinan efek samping pada bayi.
3.6 Dipyridamole
Juga dikenal sebagai pansentine dan dipyridamole, diklasifikasikan sebagai Kelas B oleh FDA. Selain menghambat agregasi trombosit, disulfiram memiliki efek vasodilatasi dan digunakan secara klinis pada pasien dengan angina pektoris. Ini dapat digunakan untuk mencegah trombosis pada wanita hamil yang menjalani valvuloplasti jantung atau katup prostetik. Kejadian hiperemesis, morbiditas dan mortalitas janin dan neonatal lebih rendah dibandingkan dengan aspirin. Hingga saat ini, tidak ada laporan tentang malformasi janin akibat penggunaan produk ini. Dipyridamole jarang masuk ke dalam ASI dan ibu menyusui dapat terus menyusui dengan produk ini.
3.7 Indometasin
Juga dikenal sebagai nyeri anti-inflamasi, diklasifikasikan sebagai Kelas B oleh FDA. Meskipun menghambat agregasi trombosit, indometasin lebih jarang digunakan secara klinis untuk mencegah gangguan tromboemboli dan terutama digunakan dalam praktik kebidanan untuk pengobatan persalinan prematur dan kelebihan cairan ketuban.
Telah dilaporkan dalam literatur bahwa penggunaan produk ini dalam jangka waktu lama dan dosis tinggi, atau penggunaannya setelah usia kehamilan 34 minggu dan setelah janin melebihi 2000 g, dapat menyebabkan penutupan prematur duktus arteriosus janin, hipertensi pulmonal primer pada bayi baru lahir, dan gangguan fungsi ginjal janin.
Oleh karena itu, untuk alasan keamanan, penggunaan jangka pendek produk ini saat ini hanya dipertimbangkan sebelum usia kehamilan 32 minggu dan ketika obat lain dikontraindikasikan. Dalam penelitian pada hewan, tulang rusuk yang menyatu, kelainan tulang belakang, dan kelainan bentuk tulang lainnya telah diamati pada tikus bunting, tetapi tidak ada efek yang sama yang dilaporkan pada manusia. Indometasin dapat masuk ke dalam ASI dan ada laporan tentang kejang-kejang pada ibu menyusui yang terus menyusui setelah mengonsumsi produk ini dalam dosis besar (200mg/d). American Academy of Pediatrics menganggap bahwa wanita menyusui dapat terus menyusui ketika diberikan dosis reguler produk ini, tetapi harus menyadari kemungkinan efek samping pada bayi.
3.8 Streptokinase
FDA diklasifikasikan sebagai Kelas C. Berat molekul produk ini adalah 47.000, sehingga sangat kecil kemungkinannya untuk melewati plasenta dan tidak akan memiliki efek fibrinolitik pada janin.
Secara teoritis, penerapan terapi trombolitik sebelum usia kehamilan 12 minggu dapat mengganggu implantasi plasenta, tetapi hal ini belum dikonfirmasi dalam praktik klinis. Dalam literatur, 166 kasus wanita hamil dengan berbagai penyakit tromboemboli yang diobati dengan streptokinase antara usia kehamilan 9 dan 38 minggu tidak ditemukan adanya efek teratogenik pada janin, dan juga tidak menyebabkan solusio plasenta atau perdarahan antepartum. Oleh karena itu, obat ini aman digunakan pada wanita hamil ketika terapi trombolitik diindikasikan.
Karena berat molekul streptokinase yang tinggi, kemungkinan masuknya streptokinase ke dalam ASI sangat kecil.
3.9 Urokinase
FDA diklasifikasikan sebagai Kelas B. Berat molekul produk ini melebihi 30.000 dan oleh karena itu jarang melewati plasenta. Ada beberapa laporan kasus wanita hamil dengan emboli paru yang diobati dengan urokinase dan melahirkan bayi yang sehat dan cukup bulan. Kurang dari 200 kasus terapi trombolitik pada kehamilan telah dilaporkan hingga saat ini, dengan streptokinase digunakan pada sebagian besar kasus ini, dan data saat ini menunjukkan bahwa risiko terhadap janin kecil kemungkinannya. Tidak diketahui apakah urokinase masuk ke dalam ASI, tetapi berat molekul yang besar dari produk ini membuatnya sangat kecil kemungkinannya untuk masuk ke dalam ASI, dan diperkirakan efeknya terhadap janin ibu menyusui kecil kemungkinannya. Meskipun efek agen trombolitik pada janin kecil kemungkinannya, penggunaan produk ini sebelum atau dalam waktu 1 minggu setelah melahirkan dapat menyebabkan perdarahan uterus yang parah dan terdapat risiko solusio plasenta bila digunakan sebelum usia kehamilan 18 minggu.