Pubertas prekoks didefinisikan sebagai permulaan karakteristik seksual sekunder pada anak laki-laki sebelum usia 9 tahun dan pada anak perempuan sebelum usia 8 tahun. Patogenesis dan manifestasi klinis pubertas prekoks dibagi menjadi pubertas prekoks sentral (bergantung pada hormon pelepas gonadotropin) dan pubertas prekoks perifer (tidak bergantung pada hormon pelepas gonadotropin), yang dulu disebut pubertas prekoks sejati dan pubertas prekoks semu. Pubertas prekoks sentral (CPP) memiliki proses inisiasi dan pematangan aksis hipotalamus-hipofisis-gonad (HPGA) yang terprogram yang mirip dengan perkembangan pubertas normal sampai sistem reproduksi matang; yaitu, hipotalamus mengeluarkan dan melepaskan hormon pelepas gonadotropin (GnRH) terlebih dahulu, yang mengaktifkan kelenjar hipofisis untuk mensekresikan gonadotropin untuk mengembangkan dan mensekresikan hormon seks, yang menghasilkan perkembangan genitalia internal dan eksternal dan Hal ini menyebabkan perkembangan genitalia internal dan eksternal dan munculnya karakteristik seksual sekunder. Pubertas dini perifer disebabkan oleh meningkatnya hormon steroid seks dalam tubuh ke tingkat pubertas karena berbagai alasan.
Etiologi
I. Pubertas prekoks sentral.
1. Lesi organik pada sistem saraf pusat, seperti hipotalamus, tumor hipofisis atau lesi sistem saraf pusat lainnya.
2. Transformasi dari pubertas dini perifer.
3. Pubertas prekoks sentral idiopatik (Idiopathic central precocious puberty/ICPP), jika tidak ditemukan adanya patologi organik.
4. Pubertas prekoks sentral yang tidak lengkap, jenis khusus CPP, mengacu pada penampilan awal karakteristik seksual sekunder pada anak yang terkena, yang mekanisme kontrolnya juga terletak pada aktivasi aksis hipotalamus-hipofisis-gonad, tetapi membatasi diri dalam hal perkembangan karakteristik seksual; jenis yang paling umum adalah perkembangan payudara prematur sederhana, yang, jika terjadi pada anak perempuan dalam usia 2 tahun, mungkin disebabkan oleh aksis hipotalamus-gonad yang berada dalam keadaan aktif secara fisiologis, juga dikenal sebagai “micropuberty”.
Anak perempuan memiliki lebih banyak ICPP, terhitung lebih dari 80-90% dari CPP; anak laki-laki, di sisi lain, memiliki kebalikannya, dengan lebih dari 80% adalah organik.
II. Pubertas prekoks perifer.
1. Klasifikasi menurut karakteristik ciri-ciri seks kedua: bila kemunculan awal ciri-ciri seks kedua sama dengan jenis kelamin asli anak, maka disebut pubertas prekoks homoseksual; bila berlawanan dengan jenis kelamin asli, maka disebut pubertas prekoks heteroseksual.
2. Klasifikasi penyebab umum
(1) Anak perempuan: Pubertas prekoks homoseksual (tanda seks kedua anak perempuan): Ini termasuk kelainan genetik fungsi ovarium seperti sindrom McCune-Albright, lesi okupasi jinak ovarium seperti kista ovarium otonom, tumor adrenokortikal yang mensekresi estrogen atau tumor ovarium, tumor sekresi human chorionic gonadotropin (HCG) ektopik dan asupan estrogen eksogen.
Pubertas prekoks heteroseksual (karakteristik seksual sekunder pada laki-laki): terlihat pada hiperplasia adrenokortikal kongenital, tumor adrenokortikal yang mensekresi androgen atau tumor ovarium, dan asupan androgen eksogen.
(2) Anak laki-laki: Pubertas prekoks homoseksual (karakteristik seksual sekunder pria): terlihat pada hiperplasia adrenokortikal kongenital (lebih umum), tumor adrenokortikal atau tumor sel mesenkim testis, tumor yang mensekresi HCG ektopik, dan konsumsi androgen eksogen.
Pubertas prekoks heteroseksual (karakteristik seksual sekunder wanita): terlihat pada tumor adrenokortikal penghasil estrogen atau tumor testis, tumor yang mensekresi HCG ektopik dan asupan estrogen eksogen.
Manifestasi klinis dan dasar diagnostik
I. Pubertas prekoks sentral.
1. Kemunculan awal karakteristik seksual sekunder (pada usia yang memenuhi definisi) dan perkembangan sesuai dengan program perkembangan normal. Anak perempuan: perkembangan payudara, peningkatan mendadak dalam tingkat pertumbuhan tinggi badan, perkembangan rambut kemaluan, biasanya muncul pada menarche 2 tahun setelah perkembangan payudara dimulai. Anak laki-laki: pembesaran testis dan penis, peningkatan laju pertumbuhan tinggi badan secara tiba-tiba, perkembangan rambut kemaluan, biasanya 2 tahun setelah awal pembesaran testis, munculnya perubahan suara dan spermatorrhea.
2. Ada dasar untuk perkembangan gonad, anak perempuan dinilai dari gambar USG dan anak laki-laki memiliki volume testis ≥4 ml.
3. Proses perkembangan menunjukkan peningkatan pertumbuhan tinggi badan secara tiba-tiba.
4. Gonadotropin meningkat ke tingkat pubertas.
5. Usia tulang dini mungkin ada, tetapi tidak spesifik secara diagnostik.
Jenis pubertas prekoks sentral yang tidak lengkap yang paling umum adalah perkembangan payudara prekoks sederhana, yang ditandai dengan perkembangan payudara dini tanpa karakteristik seksual sekunder lainnya, tidak ada pewarnaan areola, dan tidak progresif dan tidak membatasi diri.
Pubertas dini perifer.
1. Kemunculan awal karakteristik seksual sekunder (pada usia yang memenuhi definisi).
2. Perkembangan karakteristik seksual tidak mengikuti perkembangan perkembangan normal.
3. Ukuran gonad berada pada tingkat prapubertas.
4. Gonadotropin pada tingkat prapubertas.
Proses diagnostik dan tes tambahan
I. Untuk menentukan pubertas prekoks sentral atau perifer, tes tambahan berikut ini diperlukan, selain penilaian awal berdasarkan fitur klinis.
1. Pengukuran hormon seks basal. Hormon luteinizing basal (LH) adalah signifikansi skrining. Jika LH kurang dari 0 atau 1 IU / L, ini menunjukkan bahwa tidak ada pubertas sentral, sementara LH> 3 atau 0-5 atau 0 IU / L dapat mengkonfirmasi pubertas sentral. β-HCG dan AFP harus dimasukkan dalam tes skrining dasar dan merupakan petunjuk penting untuk diagnosis tumor sel germinal yang mensekresi HCG. Peningkatan kadar estrogen dan testosteron adalah alat bantu diagnostik.
2. Tes stimulasi hormon pelepas gonadotropin (GnRH).
(1) Metode: GnRH diberikan secara subkutan atau intravena pada 2, 5-3, 0μg / kg (dosis maksimum 100μg) dan kadar serum LH dan hormon perangsang folikel (FSH) diukur pada 0, 30, 60 dan 90 menit setelah injeksi.
(2) Penilaian: Jika LH puncak> 3, 3-5, 0 IU / L, yang diukur dengan chemiluminescence, ini adalah titik potong untuk menentukan perkembangan yang sebenarnya, dan rasio LH / FSH> 0, 6, yang merupakan diagnostik pubertas prekoks sentral. Sekarang dianggap bahwa nilai eksitasi tunggal 30-60 menit setelah eksitasi, yang memenuhi kriteria di atas, juga diagnostik.
Jika FSH meningkat secara dominan pada puncak eksitasi dan rasio LH / FSH rendah, gambaran klinisnya mungkin berupa perkembangan payudara prematur sederhana atau pubertas dini dini dini, dengan yang terakhir membutuhkan tindak lanjut rutin dan pengujian ulang jika perlu.
3. Ultrasonografi utero-ovarium. Volume ovarium unilateral ≥1-3 ml dan beberapa folikel berdiameter ≥4 mm dapat dianggap telah memasuki perkembangan pubertas; rahim dengan panjang >3,4-4 cm dapat dianggap telah memasuki perkembangan pubertas, dan bayangan endometrium yang terlihat menunjukkan peningkatan estrogen yang bermakna. Namun demikian, temuan ultrasonografi saja tidak dapat digunakan sebagai dasar untuk diagnosis CPP.
4. Usia tulang. Ini adalah dasar penting untuk memprediksi tinggi badan orang dewasa, tetapi tidak spesifik untuk mengidentifikasi pusat dan perifer.
II. Diagnosis etiologi.
1. Diagnosis etiologi pubertas prekoks sentral: CT otak atau MRI diperlukan setelah diagnosis pubertas prekoks sentral dikonfirmasi (fokus pada area pelana), terutama pada kasus-kasus berikut.
(1) Semua anak laki-laki dengan diagnosis CPP yang sudah dikonfirmasi.
(2) Anak perempuan di bawah usia 6 tahun dengan onset penyakit.
(3) Mereka yang mengalami pematangan seksual yang cepat atau patologi sentral lainnya.
2. Diagnosis etiologi pubertas prekoks perifer: investigasi endokrin lebih lanjut sesuai dengan fitur klinis spesifik dan setelah skrining hormon endokrin awal, dan pencitraan gonad, kelenjar adrenal, atau organ lain yang relevan sesuai kebutuhan. Investigasi yang kompleks dapat ditiadakan jika ada riwayat yang jelas tentang asupan hormon steroid seks eksogen, sebagaimana mestinya.
Pengobatan
I. Pubertas prekoks sentral.
Tujuan pengobatan adalah untuk menekan perkembangan seksual dini atau cepat dan untuk mencegah atau menunda masalah sosial atau psikologis yang terkait dengan pubertas dini (misalnya menarche dini) pada anak atau orang tua; perbaikan kehilangan tinggi badan orang dewasa karena usia tulang dini juga merupakan tujuan penting. Namun demikian, tidak semua kasus ICPP memerlukan pengobatan.
Analog GnRH (GnRHa) saat ini merupakan pilihan pengobatan utama, dan saat ini formulasi yang umum digunakan adalah treprostinil dan leuprolide dalam bentuk extended-release.
1. Indikasi untuk aplikasi dengan tujuan meningkatkan tinggi badan orang dewasa.
(1) Usia tulang 2 tahun atau lebih tua dari usia, tetapi harus ≤11,5 tahun untuk anak perempuan dan ≤12,5 tahun untuk anak laki-laki.
(2) Untuk memprediksi tinggi badan orang dewasa: <150cm untuk anak perempuan dan <160cm untuk anak laki-laki.
(3) Atau tinggi badan SDS <-2SD yang dinilai berdasarkan usia tulang (seperti yang dinilai oleh nilai referensi populasi normal atau tinggi target genetik).
(4) Perkembangan perkembangan yang cepat, dengan pertambahan usia tulang / pertambahan usia > 1.
2. Indikasi yang tidak memerlukan pengobatan.
(1) Pematangan seksual yang lambat (perkembangan usia tulang tidak melebihi perkembangan usia) tanpa efek signifikan pada tinggi badan orang dewasa.
(2) Mereka yang tingkat pertumbuhan tingginya cepat meskipun usia tulangnya masih dini dan tinggi badan dewasanya tidak diprediksi akan terganggu. Karena perkembangan pubertas merupakan proses yang dinamis, indikator di atas perlu dipantau secara dinamis untuk setiap individu. Bagi mereka yang tidak memerlukan perawatan untuk saat ini, diperlukan peninjauan dan penilaian rutin untuk menyesuaikan rencana perawatan.
3. Dosis GnRHa: 80-100μg/kg untuk dosis pertama, maksimum 3,75mg; setelah itu 1 suntikan setiap 4 minggu, bagi mereka yang beratnya ≥30kg, treprostinil harus disuntikkan 3-3,75mg secara intramuskular setiap 4 minggu. 2 minggu setelah dosis pertama bagi mereka yang sudah menarche, dianjurkan untuk melakukan dosis penguat. Namun, harus ditekankan bahwa dosis pemeliharaan harus disesuaikan secara individual, tergantung pada penekanan fungsi aksis gonad (termasuk karakteristik seksual, kadar hormon seks dan perkembangan usia tulang), dan bahwa dosis mungkin lebih tinggi pada anak laki-laki. Dalam kasus penekanan aksis gonad yang buruk meskipun telah dilakukan pengobatan di atas, interval antara suntikan dapat diperpendek atau dosis ditingkatkan sesuai kebutuhan. Berbagai agen pelepasan diperpanjang GnRHa yang berbeda efektif dan pilihan produk tergantung pada praktik dosis dokter dan penerimaan pasien (misalnya penerimaan yang lebih besar dari suntikan intramuskular atau subkutan) atau ketersediaan produk lokal.
4. Pemantauan pengobatan dan keputusan untuk menghentikan pengobatan: Ukur tinggi badan dan perkembangan seksual setiap 3-6 bulan selama pengobatan (perkembangan rambut kemaluan bukan merupakan indikasi penekanan gonad); ulangi tes stimulasi GnRH pada akhir 3-6 bulan pertama; puncak LH pada tingkat prapubertas menunjukkan dosis yang tepat. Untuk anak perempuan, estradiol serum basal (E2) dan ultrasonografi rahim dan ovarium harus diulang secara berkala; untuk anak laki-laki, konsentrasi testosteron serum basal harus diulang untuk menentukan penekanan aksis gonad. Usia tulang harus ditinjau setiap enam bulan untuk memprediksi peningkatan tinggi badan orang dewasa bersamaan dengan pertumbuhan tinggi badan. Penilaian yang cermat mengenai penyebab hasil yang buruk diperlukan untuk menyesuaikan rejimen pengobatan. Pendarahan vagina dapat terjadi setelah suntikan pertama, atau dalam kasus menarche, tetapi harus dinilai secara hati-hati jika pendarahan berlanjut dengan suntikan berikutnya. Durasi pengobatan untuk tujuan meningkatkan tinggi badan orang dewasa harus minimal 2 tahun dan harus bersifat individual.
Umumnya dianjurkan untuk menghentikan obat pada usia 11,0 tahun, atau pada usia tulang 12,0 tahun, ketika tinggi badan orang dewasa maksimum dapat diharapkan, dengan perbaikan yang lebih signifikan pada tinggi badan orang dewasa pada mereka yang memulai pengobatan lebih awal (<6 tahun). Namun demikian, usia tulang bukanlah parameter tunggal terbaik yang mutlak untuk diandalkan dan masih ada perbedaan individual.
Sebagian kecil anak-anak dapat mengalami pubertas prekoks sentral, terutama setelah usia 4 tahun.
Kombinasi hormon pertumbuhan manusia rekombinan (rhGH) telah terbukti meningkatkan tingkat pertumbuhan atau tinggi badan orang dewasa dalam sampel kecil, tetapi masih ada kekurangan data dari studi terkontrol yang besar dan acak, sehingga tidak dianjurkan, terutama pada anak perempuan berusia >12 tahun dan anak laki-laki berusia >14 tahun.
Pasien dengan CPP dengan lesi organik sentral harus diobati untuk etiologi yang tepat sesuai dengan sifat lesi. Malformasi adalah anomali perkembangan yang, jika tidak ada peningkatan tekanan kranial atau manifestasi SSP lainnya, tidak memerlukan pembedahan dan harus diobati sesuai dengan rejimen farmakologis ICPP. Hal yang sama berlaku untuk kista subarachnoid.
Pubertas dini perifer
Pengobatan didasarkan pada penyebab yang berbeda, seperti pembedahan untuk berbagai jenis tumor dan terapi penggantian kortisol untuk hiperplasia adrenokortikal kongenital.
Pubertas prekoks didefinisikan sebagai permulaan karakteristik seksual sekunder pada anak laki-laki dan perempuan sebelum usia satu tahun. Menurut patogenesis dan manifestasi klinis, ada pubertas prekoks sentral (tergantung hormon pelepas gonadotropin) dan pubertas prekoks perifer (tidak tergantung hormon pelepas gonadotropin), yang dulu disebut pubertas prekoks sejati dan pubertas pseudokoks. Pubertas prekoks sentral memiliki proses aktivasi dan pematangan yang terprogram dari aksis gonad hipotalamus-hipofisis, mirip dengan pubertas normal, sampai sistem reproduksi matang; yaitu, hipotalamus mengeluarkan dan melepaskan hormon pelepas gonadotropin lebih awal, yang mengaktifkan kelenjar hipofisis untuk mensekresikan gonadotropin untuk mengembangkan gonad dan mensekresikan hormon seks, yang menghasilkan perkembangan genitalia internal dan eksternal dan munculnya karakteristik seksual sekunder. Pubertas prekoks perifer disebabkan oleh naiknya hormon steroid seks dalam tubuh ke tingkat pubertas karena berbagai alasan, sehingga hanya kemunculan awal karakteristik seksual sekunder yang ada.