Penyakit trofoblas gestasional (GTD) adalah sekelompok kelainan langka yang terkait dengan kehamilan abnormal. Ini mencakup gravida parsial dan lengkap jinak, serta gravida erosif dan metastasis ganas, koriokarsinoma, tumor trofoblas plasenta (PSTT), dan tumor trofoblas epiteloid (ETT). Peningkatan human chorionic gonadotropin (HCG) yang persisten dapat terjadi setelah evakuasi gravida (15% hingga 20% pada gravida lengkap dan 0,1% hingga 5% pada gravida parsial) dan juga dapat berkembang menjadi koriokarsinoma. GTD ganas juga dikenal sebagai neoplasma trofoblas gestasional (GTN).
Staphyloma lebih sering terjadi di beberapa bagian Asia, dengan insiden hingga 2/1000 kehamilan. Insiden di Eropa dan Amerika Utara biasanya kurang dari 1 dari 1000 kehamilan. Dalam beberapa tahun terakhir, insiden staph tampaknya menurun di negara-negara Asia, mungkin terkait dengan perbaikan ekonomi dan pola makan, serta penurunan angka kelahiran. Insiden koriokarsinoma sulit diperkirakan karena jarang terjadi dan secara klinis sulit membedakan koriokarsinoma, yang terjadi pada gravida, dengan gravida erosif karena kurangnya bukti histopatologis. PSTT dan ETT lebih jarang terjadi daripada koriokarsinoma.
I. Genetika dan patologi
1. Sifilis: Sitogenetika dapat membantu membedakan sifilis lengkap dari sifilis parsial dan abortus spontan hidatidosa. Biasanya, staph lengkap bersifat diploid, dengan kromosom 46, XX, dan dua X berasal dari ayah; sedangkan staph parsial bersifat triploid, dengan asal-usul ibu dan ayah. Aborsi spontan hidatidosa biasanya memiliki 46, XX atau XY dari kedua orang tua. Pewarnaan imunohistokimia untuk gen yang tercetak p57Kip2 dapat membantu menunjukkan keberadaan gen ibu, sekaligus mengecualikan staph lengkap. Pada kasus yang jarang terjadi, staph yang bersifat erosif dan metastasis dapat didiagnosis dengan pengangkatan rahim atau metastasis.
2. Koriokarsinoma: Koriokarsinoma adalah tumor ganas yang tidak memiliki vili, trofoblas dan sitotrofoblas yang tidak normal, nekrosis, dan perdarahan. Kanker ini dapat menyerang rahim dan organ-organ di sekitarnya dan sering kali memiliki metastasis jauh, terutama ke paru-paru, tetapi juga ke hati, limpa, ginjal, usus, dan otak.
3. Tumor trofoblas di tempat plasenta: PSTT muncul dari trofoblas intermediet mononuklear ibu yang telah menginvasi miometrium dari lapisan plasenta. Sel-sel tumor memiliki membran inti yang tidak teratur, inti bernoda gelap, sitoplasma yang sangat eosinofilik atau bernoda ganda, dan tidak ada struktur vili. Sel-sel tumor merespons dengan kuat dan ekstensif terhadap prolaktin plasenta manusia (HPL) dan hanya secara fokus terhadap HCG. Hal ini dapat dibedakan dari jinak dengan amplifikasi respons situs plasenta, dengan indeks Ki67 yang rendah.
4. Tumor trofoblas epiteloid: ETT adalah jenis cedera vili korionik dengan tipe trofoblas menengah. Biasanya terlihat sebagai lesi yang berdiri sendiri, hemoragik, padat, dan kistik. Lesi dapat ditemukan di dasar, di segmen rahim bagian bawah, di serviks atau bahkan di ligamentum yang luas. Secara histologis, pulau-pulau sel trofoblas tipe menengah dikelilingi oleh nekrosis yang luas dan dikombinasikan dengan stroma vitreous. Tumor ini secara fokus imunoreaktif terhadap HPL, HCG, sitokeratin dan inhibin-α. Hal ini dapat dibedakan dari PSTT dengan pewarnaan imunostaining p63 yang positif. ett dapat hidup berdampingan dengan koriokarsinoma atau PSTT. Data yang muncul menunjukkan bahwa nodul situs plasenta atipikal (APSN) dapat hidup berdampingan dan/atau mendahului EPT dan PSTT, yang menunjukkan bahwa setidaknya APSN tidak dapat dianggap jinak.
Presentasi klinis, pemeriksaan dan diagnosis
1. Staphyloma: Presentasi yang paling umum dari staphyloma adalah perdarahan vagina yang tidak normal selama kehamilan. Dengan popularitas ultrasonografi, staph biasanya didiagnosis selama awal kehamilan. Akibatnya, presentasi klinis klasik dari muntah kehamilan yang parah, eklampsia, hipertiroidisme, pra-eklampsia, emboli trofoblas arteri pulmonalis, dan ukuran uterus yang lebih besar daripada usia kehamilan sekarang lebih jarang terjadi. Pada tahap awal, USG mungkin tidak menunjukkan tanda salju yang turun klasik dari gravida lengkap. Ketiadaan sebagian janin, plasenta yang tampak kistik, dan kantung kehamilan yang berubah bentuk dapat mengindikasikan adanya staph dini. Beberapa kehamilan gravida didiagnosis hanya melalui pemeriksaan histologis rahim yang telah dibersihkan setelah aborsi spontan.
2. Neoplasma trofoblas gestasional: GTN yang terjadi setelah gravida biasanya didiagnosis dengan pemantauan HCG dan pasien biasanya tidak menunjukkan gejala. pertemuan komite onkologi ginekologi FIGO tahun 2000 menyepakati definisi GTN yang terjadi setelah gravida berdasarkan perubahan kadar HCG serta pemeriksaan histologi dan pemeriksaan spesifik.
3. Pemantauan HCG: Saat memantau GTN, tes HCG total dapat mendeteksi semua bentuk HCG seperti beta-HCG, HCG inti, HCG terminal karboksi, kurangnya beta bebas terukir, beta inti, dan sebaiknya hiperglikosilasi diterapkan. Pasien dengan kadar HCG yang rendah secara terus-menerus harus ditindaklanjuti untuk menyingkirkan hasil positif palsu akibat antibodi heterofilik, karena beberapa kasus dapat berkembang menjadi GTN dengan meningkatnya kadar HCG.
4. Neoplasma trofoblas gestasional yang berasal dari non-trofilositik: hanya sekitar 50% dari GTN yang merupakan sekunder dari stafilositosis, tetapi GTN juga dapat menjadi sekunder dari aborsi spontan, kehamilan ektopik, atau kehamilan cukup bulan. Perdarahan dari lokasi metastasis seperti perut, paru-paru atau otak dapat terjadi; gejala neurologis metastasis paru dan tulang belakang atau otak. Pemantauan HCG serum sangat penting.
III. Perawatan
1. Pengobatan gravida: Pembersihan gravida harus dilakukan oleh dokter kandungan yang berpengalaman, terutama jika usia kandungan lebih dari 16 minggu dan idealnya dilakukan dengan panduan USG. Risiko perdarahan dapat dikurangi dengan penggunaan indocin setelah pelebaran dan pembersihan. Jika tidak ada perdarahan yang terus-menerus, evakuasi kedua biasanya tidak diperlukan. Tidak ada indikasi untuk histerektomi kecuali jika terdapat penyakit penyerta.
Pemantauan HCG setelah pembersihan gravida sangat penting. Data terbaru menunjukkan bahwa GTN jarang terjadi pada pasien yang HCG-nya kembali normal secara spontan, sehingga kontrasepsi sekarang direkomendasikan hanya untuk 6 bulan, bukan 1 tahun. Selama periode pemantauan setelah HCG kembali normal, penghentian kehamilan tidak diperlukan jika terjadi kehamilan yang tidak direncanakan. Data saat ini juga menunjukkan bahwa kontrasepsi oral aman. Risiko kekambuhan setelah satu kali gravida adalah rendah (0,6% hingga 2%), tetapi kemungkinan kekambuhan setelah kehamilan gravida berturut-turut jauh lebih tinggi. Mutasi pada gen NLRP7 dan KHDC3L terdapat pada wanita dengan staph berulang.
2. Kehamilan normal yang dikombinasikan dengan staph: Staph jarang terjadi bersamaan dengan kehamilan normal dan biasanya didiagnosis dengan USG. Meskipun risiko abortus spontan tinggi, sekitar 40% pasien masih berakhir dengan kelahiran hidup dan tidak mengalami peningkatan risiko GTN. Jika tidak ada komplikasi dan kehamilan normal secara genetik, kehamilan dapat dilanjutkan dengan pemantauan USG yang ketat.
3. Neoplasma trofoblas gestasional: Pengobatan utama untuk GTN adalah kemoterapi, yang rejimennya tergantung pada stadium dan penilaian. Tabel 3 menunjukkan stadium dan penilaian klinis FIGO tahun 2000; Tabel 4 menunjukkan sistem penilaian prognostik FIGO (WHO), dengan skor 6 atau kurang dianggap sebagai risiko rendah dan skor 6 atau lebih dianggap sebagai risiko tinggi.
4. Neoplasma trofoblas gestasional risiko rendah: Tabel 5 mencantumkan rejimen kemoterapi untuk pasien dengan GTN risiko rendah, yang diobati dengan rejimen monoterapi metotreksat atau aktinomisin-D (Act-D). Tinjauan sistematis Cochrane tahun 2012, dalam sebuah penelitian terhadap lima uji coba terkontrol secara acak yang melibatkan 513 pasien, menunjukkan bahwa aktinomisin D tampaknya lebih unggul dibandingkan metotreksat (MTX) (RR 0,64, 95%). CI 0,54 hingga 0,76). Metotreksat lebih sering gagal dibandingkan pengobatan actinomycin-D (RR 3,81, 95% CI 1,64-8,86). Jika respons terhadap monoterapi pertama baik dan kadar HCG tetap di atas normal selama pengobatan, atau jika toksisitas menghalangi dosis atau frekuensi pengobatan yang memadai, gantilah ke monoterapi lain. Jika terdapat respons yang buruk terhadap kemoterapi agen tunggal, peningkatan kadar HCG yang signifikan, perkembangan metastasis, atau resistensi terhadap kemoterapi agen tunggal pengganti, kombinasi kemoterapi multiagen harus digunakan. Di Inggris, penelitian telah menunjukkan bahwa ketika kadar HCG kurang dari 100 U/L atau 300 U/L, peralihan ke monoterapi Act-D menghasilkan respons yang baik; jika tidak, kombinasi beberapa agen diperlukan. 2-3 siklus kemoterapi konsolidasi setelah kadar HCG kembali normal akan mengurangi kemungkinan kekambuhan. Tingkat remisi lengkap mendekati 100%.
5. Neoplasma trofoblas gestasional berisiko tinggi: rejimen kemoterapi kombinasi multi-obat digunakan untuk mengobati GTN berisiko tinggi. yang paling sering digunakan adalah EMA-CO (etoposide, metotreksat, aktinomisin-D, siklofosfamid, vinkristin) (lihat Tabel 6), dengan angka remisi total sekitar 85% dan angka kelangsungan hidup keseluruhan selama 5 tahun sebesar 75% hingga 90%. Pasien dengan gabungan metastasis hati dan/atau otak memiliki hasil yang lebih buruk.
6. Tumor trofoblas gestasional berisiko sangat tinggi dan terapi penyelamatan: Subkelompok berisiko tinggi dengan skor ≥12, seperti pasien dengan kombinasi hati, otak, atau metastasis yang luas, memberikan respons yang buruk terhadap kemoterapi kombinasi multi-obat lini pertama. Kemoterapi standar yang diberikan kepada pasien dengan kombinasi penyakit berat dapat menyebabkan mielosupresi parah yang menyebabkan perdarahan, sepsis, dan bahkan kegagalan multi-organ. Hal ini dapat dihindari dengan menggunakan dosis yang lebih rendah dan mengurangi frekuensi rejimen seperti etoposide 100mg/m2 dan cisplatin 20mg/m2 pada hari ke-1 dan ke-2, diulang setiap minggu, dan melakukan pengobatan selama 1 hingga 3 minggu sebelum memulai rejimen kemoterapi reguler.
Pasien dengan kombinasi metastasis hati atau otak atau skor yang sangat tinggi mungkin memiliki respons dan hasil yang lebih baik dengan EPEMA atau rejimen kemoterapi yang lebih intensif (Tabel 7). Ini juga dapat digunakan pada pasien dengan penyakit yang kambuh atau lanjut. Pasien berisiko tinggi harus melakukan konsolidasi selama 4 siklus kemoterapi. Saat menggunakan rejimen EMA-CO untuk pasien dengan metastasis otak, meningkatkan dosis metotreksat menjadi 1 g/m2 akan membantu obat melewati sawar darah-otak, dan metotreksat 12,5 mg dapat diberikan secara intratekal bersamaan dengan CO. Beberapa pusat memberikan radioterapi seluruh otak (200 cGy per hari dengan total 3.000 cGy) bersamaan dengan kemoterapi, atau menggunakan radioterapi stereotaktik.
7. Peran pembedahan: Pembedahan juga memiliki peran penting dalam pengobatan GTN. Emboli arteri uterus sering digunakan ketika perdarahan uterus tidak dapat dikontrol, dan histerektomi juga dapat dipertimbangkan. Terdapat perdarahan dari organ seperti hati, saluran pencernaan, ginjal, dan limpa yang mungkin perlu dihentikan dengan membuka perut. Perdarahan intraserebral atau peningkatan tekanan intrakranial mungkin juga memerlukan pembedahan. Dengan adanya lesi tumor yang resistan terhadap obat yang terisolasi, pengangkatan nodul tengkorak atau paru yang terisolasi atau rahim dapat meningkatkan tingkat kelangsungan hidup.
8. Peran radioterapi: Terlepas dari pengobatan metastasis otak, radioterapi memiliki peran terbatas dalam penatalaksanaan GTN dan masih kontroversial apakah radioterapi lebih efektif daripada metotreksat intratekal.
9. Pengobatan dengan PSTT dan ETT: PSTT dan ETT kurang sensitif terhadap kemoterapi dibandingkan dengan koriokarsinoma. Histerektomi adalah modalitas pengobatan utama. Jika ingin mempertahankan kesuburan, pengobatan konservatif seperti kuretase, eksisi histeroskopi pada lesi, dan kemoterapi dapat dipertimbangkan bagi mereka yang memiliki lesi terbatas. EP-EMA adalah rejimen kemoterapi yang paling umum digunakan. Kekambuhan lebih dari 48 bulan dari kehamilan sebelumnya merupakan faktor prognosis buruk yang paling signifikan.
IV. Tindak lanjut
Setelah pengobatan GTN, HCG harus dipantau secara teratur setidaknya selama 12 bulan dan kontrasepsi harus dapat diandalkan. Tidak ada dampak terhadap kesuburan, kehamilan atau keturunan di masa depan setelah pengobatan GTN, meskipun beberapa pasien mungkin memerlukan konseling psikologis dan psikoseksual.
V. Ringkasan
Meskipun tingkat diagnosis dan pengobatan penyakit trofoblas gestasional di Cina telah meningkat pesat, dua masalah klinis utama masih ada: diagnosis yang berlebihan dan pengobatan yang tidak terstandardisasi. Ketika menemukan kehamilan abnormal dengan penurunan HCG yang tidak memuaskan setelah perawatan, hal pertama yang terlintas dalam pikiran adalah penyakit trofoblas gestasional yang jarang terjadi, daripada terlebih dahulu mempertimbangkan kondisi umum seperti abortus tidak lengkap, aspirasi tidak lengkap, residu plasenta, dan kehamilan ektopik, serta melakukan kemoterapi sebelum diagnosisnya jelas. Perawatan setelah diagnosis tidak terstandardisasi, termasuk indikasi untuk kemoterapi profilaksis, pilihan rejimen obat kemoterapi, indikasi penghentian, manajemen pasien yang resistan terhadap obat, indikasi dan waktu pembedahan, dll. Semua masalah ini perlu ditanggapi dengan serius dan standar perawatan klinis harus ditingkatkan sesegera mungkin.