Lorlatinib (transliterasi informal dari nama Cina-nya) adalah inhibitor ALK/ROS1 generasi ketiga dengan sifat ampuh, sangat selektif dan menembus otak yang telah menunjukkan potensi kemanjuran yang luar biasa pada pasien dengan ALK atau NSCLC positif ROS1 yang telah mengalami kemajuan setelah pengobatan.
Inhibitor tirosin kinase molekul kecil (TKI) adalah kelas agen tertarget yang lebih berkhasiat dan mapan. Terapi yang ditargetkan untuk kanker paru-paru, khususnya kanker paru-paru sel non-kecil (NSCLC), dengan mutasi EGFR atau varian penataan ulang ALK, bisa sangat efektif dengan agen yang ditargetkan berbasis EGFR-TKI atau ALK-TKI.
Penataan ulang ALK dan ROS1 adalah subtipe molekuler unik dari kanker paru-paru, dan crizotinib adalah penghambat ALK/ROS1 generasi pertama yang merupakan agen lini pertama untuk pasien yang memenuhi syarat. Namun, resistensi terjadi pada sebagian besar pasien setelah periode pemberian dosis dan kemanjurannya bahkan lebih sangat terbatas pada pasien yang mengembangkan metastasis saraf pusat.
Ceritinib, erlotinib dan bucatinib, sebagai obat ALK/ROS1 generasi kedua, efektif pada 40%-50% pasien yang resistan terhadap crizotinib, tetapi tidak efektif pada mutasi titik ALK G1202R. Akibatnya, industri ini telah menantikan munculnya obat alternatif baru.
Lorlatinib membuat comeback yang kuat
Lorlatinib, penghambat ALK/ROS1 generasi ketiga, adalah agen yang ampuh, sangat selektif, dan menembus otak yang telah menunjukkan kemanjuran pada pasien dengan NSCLC positif ALK atau ROS1 yang mengalami kemajuan setelah pengobatan, dan pada dosis rendah telah menunjukkan kemanjuran pada pasien dengan mutasi titik seperti ALK G1202R dan ROS1 G2032A. Studi ini diluncurkan pada bulan April 2017.
Pada bulan April 2017, loratinib diberikan Status Obat Terobosan oleh FDA AS untuk NSCLC ALK-positif yang telah mengalami kemajuan setelah pengobatan sebelumnya dengan satu atau lebih penghambat ALK, dan pada tanggal 12 Februari 2018, FDA AS menerima Permohonan Obat Baru loratinib untuk tinjauan prioritas. UE dan Jepang juga menerima aplikasi obat baru untuk obat ini.
Aplikasi ini terutama didasarkan pada data dari studi sebelumnya. Dalam uji biokimia dan seluler, loratinib lebih efektif daripada inhibitor ALK sebelumnya. Uji coba klinis fase I loratinib mendaftarkan 54 pasien. Hasil penelitian menunjukkan bahwa loratinib menunjukkan kemanjuran sistemik dan intrakranial pada pasien ALK atau ROS1 positif dengan NSCLC stadium lanjut, sebagian besar dengan metastasis SSP, dan yang telah gagal tidak kurang dari 2 terapi TKI sebelumnya, dan oleh karena itu mungkin merupakan pengobatan yang efektif untuk ALK pasien NSCLC positif setelah resistensi terhadap terapi yang ditargetkan yang ada.
Lauratinib mencapai lini pertama
Pada bulan Oktober 2017, data lengkap dari studi fase II loratinib diterbitkan. Uji coba ini mendaftarkan 275 pasien dengan NSCLC, dengan crizotinib sebagai kontrol. Data dari uji coba menunjukkan bahwa.
1. tingkat remisi keseluruhan (ORR) 90% untuk loratinib pada pasien ALK-positif yang tidak diobati, dengan tingkat remisi intrakranial keseluruhan (IC-ORR) 75% pada pasien dengan metastasis otak
2. untuk pasien ALK-positif yang sebelumnya diobati dengan crizotinib, dengan atau tanpa kemoterapi, tingkat remisi keseluruhan 69% untuk pengobatan lauratinib dan 68% untuk metastasis otak
3. untuk pasien ALK-positif yang sebelumnya diobati dengan inhibitor ALK lainnya, dengan atau tanpa kemoterapi, tingkat remisi keseluruhan adalah 33%; tingkat remisi intrakranial keseluruhan untuk pasien dengan metastasis otak adalah 48%.
Tingkat remisi objektif untuk pasien yang mengalami kemajuan setelah pengobatan sebelumnya dengan 2-3 ALK inhibitor, dengan atau tanpa kemoterapi, adalah 39%, dengan tingkat remisi intrakranial keseluruhan 48% untuk pasien dengan metastasis otak.
5. Tingkat remisi keseluruhan untuk pasien ROS1-positif, dengan atau tanpa pengobatan sebelumnya, adalah 36%. Tingkat remisi intrakranial keseluruhan untuk pasien dengan metastasis otak adalah 56%.
Studi ini juga menunjukkan bahwa lauratinib dapat ditoleransi dengan baik, dengan reaksi merugikan yang paling umum adalah hiperkolesterolaemia, hipertrigliseridaemia, oedema, neuropati perifer, dan penambahan berat badan. Sebagian besar efek samping dikendalikan oleh pengurangan dosis, penundaan dosis atau terapi obat standar, dan tidak ada kematian terkait pengobatan, dengan hanya 3% pasien yang menghentikan pengobatan karena efek samping terkait obat.
Uji klinis fase III lainnya, CROWN (NCT03052608), membandingkan crizotinib dengan loratinib dalam pengobatan lini pertama NSCLC, saat ini sedang mendaftarkan pasien. Hal ini diharapkan dapat memberikan bukti kuat untuk masuknya loratinib ke dalam pengobatan lini pertama pasien dengan kanker paru-paru, terutama NSCLC metastasis otak.
Ringkasan dan pandangan
Pasien dengan NSCLC metastatik ALK-positif yang sebelumnya telah diobati dengan satu atau lebih inhibitor ALK sekarang hampir bebas obat dan memiliki tingkat kelangsungan hidup lima tahun yang sangat rendah. Berdasarkan temuan penelitian saat ini, ada potensi luar biasa untuk loratinib pada pasien NSCLC ALK-positif yang mengalami kemajuan setelah pengobatan, terutama pada mereka yang memiliki metastasis otak.