Pasien dengan kanker periampula awal sering tidak memiliki gejala, dan penyakit kuning tanpa rasa sakit yang paling awal, yaitu urine berwarna kuning, mata kuning atau kekuningan umum, muncul setelah menyebabkan obstruksi saluran empedu. Pasien dengan penyakit kuning biasanya tidak nyeri dan tidak menunjukkan tanda-tanda ketidaknyamanan. Jika stadium awal, pasien tidak selalu memiliki gejala yang jelas. Pasien dengan stadium lanjut memiliki lebih banyak gejala dan mungkin memiliki gejala infeksi, sakit perut dan demam. Pasien dengan stadium lanjut dapat menyebabkan wasting dan mungkin juga memiliki manifestasi seperti muntah ketika tumor menekan usus. Jika ikterus tanpa rasa sakit yang tidak diketahui asalnya, pasien harus memperhatikan aspek perut buncit dari pemeriksaan. Beberapa pasien perlu menjalani pemeriksaan lebih lanjut, paling umum pemeriksaan USG, dan konfirmasi lebih lanjut memerlukan CT, MRI, ERCP dan pemeriksaan lainnya.