Crizotinib, inhibitor ALK yang menargetkan gen fusi EML-4-ALK, lebih unggul daripada kemoterapi standar untuk pengobatan kanker paru-paru sel non-kecil (NSCLC) stadium lanjut ALK-positif, baik sebagai agen lini pertama maupun kedua, dan mungkin lebih bermanfaat pada pasien dengan metastasis otak.
Pada crizotinib, ada dua jenis mutasi resistensi utama: mutasi yang muncul kembali di lokasi mutasi awal, dan mutasi yang tidak terjadi pada ALK itu sendiri tetapi pada gen lain, paling umum amplifikasi c-KIT, mutasi atau fosforilasi EGFR, mutasi KRAS, dll.
Untuk memahami crizotinib, penting untuk memulai dengan penataan ulang gen ALK.
Baru-baru ini, peran penataan ulang ALK dalam pengembangan NSCLC telah dikonfirmasi, dengan penataan ulang ALK terjadi pada sekitar 2% hingga 5% pasien NSCLC, dengan gen fusi protein-4 (EML-4)-ALK seperti mikrotubulus echinoderm menjadi yang paling umum.
Kelahiran protein tumor yang ‘aneh’
Awalnya, gen yang mengkode AL K dan EML-4 hidup damai pada kromosom 2 kita, tetapi pada beberapa pasien NSCLC, gen yang mengkode ALK dipecah menjadi dua, dengan satu bagian “berbalik” dan dimasukkan ke dalam gen EML-4 dan satu bagian tertinggal di tempatnya. Gen EML-4 dialihkan untuk mengisi gen ALK yang kosong.
Penataan ulang ini menghasilkan pembentukan gen fusi EML-4-ALK pada kromosom 2, menghasilkan protein yang bukan ALK maupun EML-4, melainkan “EML-4-ALK”. Adanya “keanehan” ini memungkinkan sel-sel berkembang biak secara berlebihan dan tidak mudah mati, sehingga menyebabkan tumor.
Perlu dicatat bahwa pasien dengan fusi ALK positif memiliki karakteristik tertentu, seperti tidak merokok, usia lebih muda, dan jenis jaringan adenokarsinoma. Selain itu, berbeda dengan mutasi lain yang lebih umum ditemukan di NSCLC (misalnya mutasi EGFR atau KRAS), fusi ALK bersifat independen dan keberadaannya berarti bahwa pasien-pasien ini memiliki respons yang buruk terhadap EGFR-TKI (penghambat reseptor faktor pertumbuhan epidermal-tirosin kinase inhibitor, kelas utama dari agen terapeutik yang ditargetkan yang tersedia saat ini, seperti gefitinib dan erlotinib), efikasi yang buruk dari kemoterapi berbasis platinum. kelangsungan hidup keseluruhan yang singkat.
Crizotinib untuk penghambatan ALK yang menyimpang
Obat yang menargetkan EML-4-ALK disebut ALK inhibitor, dan crizotinib adalah contoh yang khas.
Crizotinib pertama kali digunakan pada manusia pada tahun 2006. Para peneliti menentukan dosis oral optimal 250mg dua kali sehari selama 28 hari. Khususnya, 19 pasien dengan ALK-positif NSCLC yang berpartisipasi dalam penelitian ini memiliki tingkat respons objektif (ORR) terhadap crizotinib sebesar 53%, yang merupakan hasil yang sangat baik.
Dalam uji klinis tahun 2008, para penyelidik meningkatkan jumlah pasien dan ORR mencapai 57%, dengan 33% pasien memiliki penyakit yang stabil. Dalam hal efek samping, sebagian besar pasien mengalami reaksi gastrointestinal, 41% mengalami gangguan penglihatan ringan dan 6% mengalami peningkatan transaminase ringan, tetapi hal ini dapat ditoleransi atau dapat diperbaiki dengan obat.
Dalam PROFILE 1014, yang diterbitkan pada tahun 2014, para peneliti membandingkannya dengan kemoterapi lini pertama standar (pemetrexed + cisplatin atau carboplatin). Hasil penelitian menunjukkan bahwa crizotinib lebih unggul sebagai pengobatan lini pertama pada populasi Asia; kontrol metastasis otak secara signifikan lebih baik daripada kemoterapi, dan pasien memiliki risiko 55% lebih rendah terhadap perkembangan penyakit intrakranial dibandingkan dengan kemoterapi.
Singkatnya, crizotinib lebih unggul daripada kemoterapi standar untuk pengobatan NSCLC lanjut ALK-positif, baik sebagai agen lini pertama dan kedua, dan pasien dengan metastasis otak mungkin mendapat manfaat lebih.
Crizotinib diluncurkan di Tiongkok pada tahun 2013. Pembaruan 2018 dari pedoman kanker paru-paru CSCO merekomendasikan crizotinib sebagai pengobatan lini pertama untuk pasien dengan NSCLC lanjut ALK-positif dengan metastasis otak.
Masalah yang dihadapi crizotinib: resistensi obat
Namun demikian, tidak ada orang yang sempurna dan tidak ada obat yang sempurna. Meskipun crizotinib telah berhasil melewati semua jalan, namun tidak bisa lepas dari masalah resistensi obat setelah 10 hingga 12 bulan pengobatan.
Secara mekanis, ada dua skenario utama untuk mutasi resistensi (lihat Tabel 2), satu adalah munculnya kembali mutasi di lokasi mutasi awal, termasuk mutasi sekunder di wilayah ALK kinase (terhitung 31% kasus, yang mengakibatkan gangguan pengikatan crizotinib) dan / atau amplifikasi replikasi gen ALK. Kedua, tidak ada mutasi pada ALK itu sendiri, tetapi mutasi gen lain, yang paling umum adalah amplifikasi c-KIT, mutasi atau fosforilasi EGFR, mutasi KRAS, dll.
Tabel 2 Mekanisme resistensi crizotinib
Mekanisme resistensi
Jenis mutasi
Remutasi ALK (50%)
Mutasi sekunder ALK (L1196M dan C1156Y) (31%)
Amplifikasi ALK (13%)
Keduanya (6%)
ALK tidak terkait (50%)
Mutasi EGFR (19%)
Mutasi KRAS (12%)
Tidak diketahui (mungkin mengandung varian KIT, EGFR atau HER-2) (19%)
Untuk resistensi akibat remutasi atau amplifikasi gen ALK, tersedia inhibitor ALK generasi kedua seperti aletinib dan lauratinib generasi ketiga. Di negara-negara seperti Eropa, AS, dan Jepang, aletinib telah disetujui untuk digunakan pada pasien NSCLC ALK-positif yang telah gagal dalam pengobatan crizotinib, atau tidak toleran terhadap crizotinib, dan diluncurkan di Tiongkok pada bulan Agustus 2018. pada bulan April 2017, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) memberikan izin untuk menggunakan loratinib pada pasien NSCLC metastasis ALK-positif yang telah menerima satu atau lebih penghambat ALK sebelumnya. Pasien NSCLC.