Sindrom Kallmann, juga dikenal sebagai sindrom kehilangan bau-hipogonadisme. Deskripsi penyakit: Sindrom Kallmann (KS) adalah hipogonadisme hipogonadotropik dengan tidak adanya atau hilangnya indera penciuman. KS dapat bersifat familial atau sporadis dan diwariskan dalam tiga cara: resesif terkait-X, dominan autosomal, dan resesif autosomal. 1856, ahli patologi Spanyol, Maestre de San Juan, melaporkan untuk pertama kalinya di dunia, adanya defisiensi buluh penciuman dan testis kecil di otak pada individu yang sama. 1944, ahli genetika medis Amerika Serikat, Kallmann, melaporkan adanya defisiensi buluh penciuman dan testis kecil di otak pada individu yang sama. Kallmann, seorang ahli genetika medis Amerika, mempelajari tiga keluarga dengan hipogonadisme dengan kehilangan penciuman dan menemukan bahwa pada semua pasien yang terkena, kehilangan penciuman dan hipogonadisme menunjukkan rantai “pemisahan bersama” yang tidak seimbang dan mengidentifikasi penyakit ini sebagai penyakit keturunan. Pada tahun 1950-an, ahli anatomi Swiss de Morsier melaporkan bahwa beberapa pria dengan hipogonadisme memiliki bohlam penciuman dan bundel yang kurang berkembang atau tidak ada. Gambaran epidemiologi KS tidak diketahui, tetapi perkiraan kasar kejadiannya adalah 1 dari 8000 anak laki-laki dan sekitar 1 dari 5 anak perempuan. Etiologi dan patogenesis: Patogenesis KS tidak dipahami dengan baik. Saat ini, diperkirakan bahwa neuron GnRH yang berasal dari substrat penciuman mungkin tidak dapat bermigrasi dan melokalisasi dengan baik di hipotalamus karena berbagai alasan, yang mengakibatkan hilangnya sebagian atau seluruh kemampuan untuk mensintesis dan mensekresi GnRH, menyebabkan hipofungsi aksis hipotalamus-hipofisis-gonad dan kegagalan untuk memulai masa puber, yang dimanifestasikan oleh perkembangan pubertas yang tertunda. Karena genetika KS telah dipelajari secara mendalam, sejumlah gen yang terkait dengan patogenesis KS telah diidentifikasi, seperti gen KAL1, gen reseptor faktor pertumbuhan fibroblast 1 (FGFRI), gen faktor pertumbuhan fibroblast 8 (FGF8), reseptor gen protein prokinetik 2 (PROKR2), dan gen protein prokinetik 2 (PROK2), yang fungsinya mungkin terkait dengan GnRH migrasi neuron, perkembangan bola penciuman dan proyeksi akson neuron GnRH ke tonjolan median sangat erat kaitannya. Namun, hanya 30% kasus sindrom Kallmann yang terkait dengan gen-gen ini, yang menunjukkan bahwa ada gen lain yang terkait dengan perkembangan KS yang belum teridentifikasi. Manifestasi klinis: 1. Hipogonadisme: sebagian besar pasien pria memiliki volume bagian bawah yang lebih besar daripada bagian atas, bentuk tubuh seperti kasim, kondisi kekanak-kanakan pada alat kelamin luar, penis pendek, testis kecil atau kriptorkismus, tidak adanya perkembangan karakteristik seksual sekunder pada masa pubertas (tidak ada jenggot, bulu ketiak, pertumbuhan bulu kemaluan, tidak ada perubahan suara),. Pada wanita, alat kelamin internal dan eksternal tidak berkembang, tidak ada perkembangan payudara, tidak ada pertumbuhan rambut ketiak atau rambut kemaluan dan tidak ada menstruasi pada masa pubertas. 2. Ketiadaan atau hiposmia: Pasien mungkin menunjukkan ketiadaan penciuman sama sekali, tidak dapat membedakan bau harum, tetapi beberapa pasien mungkin hanya menunjukkan hiposmia. 3. Kelainan somatik terkait: Selain defisiensi GnRH dan defisiensi penciuman, KS dapat dikaitkan dengan berbagai kelainan somatik, termasuk cacat perkembangan garis tengah wajah seperti bibir sumbing dan langit-langit sumbing, metakarpal pendek, dan perkembangan ginjal yang tidak normal. Manifestasi neurologis meliputi gangguan pendengaran sensorik, gerakan mirroring (gerakan pita asosiasi), kelainan gerakan mata, dan ataksia serebelar. Sampai saat ini, perkembangan ginjal yang abnormal dan gerakan cermin hanya ditemukan pada KS terkait-X. Diagnosis Saat ini tidak ada tes laboratorium untuk kadar GnRH darah tepi. Tes laboratorium rutin meliputi: LH, FSH dan T. Diagnosis KS didasarkan pada: 1) laki-laki berusia >18 tahun (usia 18 tahun yang dipilih tidak termasuk beberapa kasus pubertas pada usia 14-18 tahun); 2) tanda-tanda klinis hipogonadisme; 3) kadar LH, FSH dan T yang rendah (T <100ng/dl); 4) fungsi aksis tiroid, fungsi aksis adrenal 5) MRI area pelana tidak menunjukkan adanya kelainan organik pada hipotalamus dan kelenjar hipofisis; 6) MRI buluh penciuman/bundel penciuman: buluh penciuman dan bundel penciuman yang hipoplasia atau tidak berkembang; 7) usia tulang yang terbelakang; 8) tes eksitasi GnRH menunjukkan respons yang tertunda; 9) kariotipe kromosom yang normal. Diagnosis banding 1. Hipogonadisme hipogonadotropik idiopatik Saat ini, hipogonadisme dengan indra penciuman yang normal dan tidak ada penyebab klinis yang jelas yang dapat ditemukan umumnya disebut sebagai hipogonadisme hipogonadotropik idiopatik (nIHH). Karena hiposmia pada KS dapat bermanifestasi dalam berbagai tingkatan, terkadang tidak mudah untuk membedakan secara jelas antara KS dan nIHH, terutama karena pasien dengan hipogonadisme sering tidak memiliki penilaian yang cermat terhadap fungsi penciuman. Terdapat bukti genetik bahwa gen yang mengkode reseptor GnRH dan Kisspeptin berhubungan dengan nIHH, tetapi tidak dengan migrasi sel neuroendokrin GnRH (pasien KS mungkin mengalami migrasi sel neuroendokrin GnRH yang tidak normal), yang menunjukkan bahwa KS dan nIHH mungkin memiliki latar belakang genetik dan patogenesis yang berbeda. 2. Perkembangan pubertas yang tertunda secara somatik Karena aktivitas alat yang mengeluarkan denyut nadi GnRH yang tertunda, mengakibatkan inisiasi pubertas yang lebih lambat dari biasanya pada anak-anak, sering kali terdapat riwayat keluarga yang mengalami pertumbuhan yang tertunda dan manifestasi klinisnya termasuk perawakan pendek yang disertai hipogonadisme. Mereka sering kali mengalami awal pubertas yang normal pada usia 18 tahun, dengan proses pubertas yang normal dan pada akhirnya mencapai kematangan seksual yang normal. Sebaliknya, pasien dengan KS tidak memiliki onset pubertas yang normal. Pengobatan: Saat ini, pilihan pengobatan utama untuk pria dengan KS adalah: 1. Androgen: Untuk pasien yang tidak memerlukan kesuburan, terapi androgen dapat diberikan setelah usia 14 tahun untuk meningkatkan perkembangan karakteristik seksual sekunder pria, mempertahankan fungsi seksual normal, komposisi lemak tubuh, kepadatan tulang, dan membantu mempertahankan suasana hati dan kognisi normal, tetapi terapi androgen tidak dapat mengembalikan kesuburan. Penting untuk memantau usia tulang selama penggunaan androgen untuk menghindari penutupan epifisis prematur, yang dapat memengaruhi tinggi badan seumur hidup pasien di masa dewasa. Penting untuk dicatat bahwa setelah 6 bulan pengobatan androgen, obat dapat dihentikan untuk observasi dan fungsi sumbu hipotalamus-hipofisis-gonad dievaluasi kembali. Jika terjadi peningkatan yang signifikan pada volume testis unilateral hingga lebih dari 4ml dan peningkatan yang signifikan pada kadar testosteron endogen, obat harus terus dihentikan untuk ditindaklanjuti dan dipertimbangkan untuk membalikkan fungsi gonad Kemungkinan untuk kembali normal. 2. Gonadotropin: Pengobatan gonadotropin memiliki potensi untuk memulihkan kesuburan dan diberikan sebagai HCG 2.000-5.000 U dua kali seminggu melalui suntikan intramuskular. Dosis disesuaikan dengan kadar testosteron dan pertumbuhan testis, dan ketika kadar testosteron mencapai nilai rata-rata untuk pria dewasa normal, HMG/FSH 75-150 U ditambahkan 2-3 kali seminggu dengan injeksi intramuskular. Penelitian telah menunjukkan bahwa waktu rata-rata untuk produksi sperma adalah 7 bulan. Ginekomastia adalah efek samping yang umum terjadi pada pengobatan HCG. Ginekomastia dapat dihindari jika dosis HCG disesuaikan untuk mempertahankan serum testosteron pada batas bawah normal untuk menghindari produksi estrogen yang berlebihan. Terapi denyut GnRH: Ketika kelenjar hipofisis anterior berfungsi normal, terapi denyut GnRH dapat dipertimbangkan: dengan menggunakan pompa infus portabel, GnRH diinfuskan secara subkutan dalam bentuk denyut setiap 1,5 jam-2 jam untuk mensimulasikan pola sekresi fisiologis GnRH dan mendorong sintesis dan pelepasan gonadotropin di kelenjar hipofisis anterior, yang pada gilirannya meningkatkan pertumbuhan dan perkembangan testis, sekresi testosteron, serta produksi sperma. Telah dilaporkan bahwa tingkat produksi sperma pada pasien yang diobati dengan pulsa GnRH selama 12 bulan mencapai 77%.