Pertama-tama, mari kita pahami demam dan mekanisme termoregulasi tubuh: dalam kondisi normal, tubuh mempertahankan keseimbangan dinamis antara produksi panas dan kehilangan panas. Demam terjadi ketika terjadi peningkatan produksi panas atau penurunan kehilangan panas karena berbagai penyebab. Pada sebagian besar pasien, demam disebabkan oleh sumber termogenik, yang meliputi sumber eksogen dan endogen. (1) Pirogen eksogen: seperti patogen mikroba dan produknya, eksudat inflamasi, jaringan nekrotik aseptik, kompleks antigen-antibodi, dll., Tidak bekerja secara langsung pada pusat termoregulasi, tetapi melalui aktivasi neutrofil, eosinofil, dan sistem fagosit-monosit di dalam darah, yang menyebabkan mereka memproduksi dan melepaskan pirogen endogen, yang menyebabkan demam melalui mekanisme berikut ini; (2) Pirogen endogen: juga dikenal sebagai (2) Pirogen endogen: juga dikenal sebagai pirogen leukosit, seperti interleukin (IL-1), faktor nekrosis tumor (TNF), dan interferon. Penghalang cairan darah-serebrospinal bekerja langsung pada titik pengatur pusat termoregulasi hipotalamus, menyebabkan titik pengatur (ambang batas suhu) meningkat, dan pusat termoregulasi harus mengatur kembali suhu tubuh untuk mengirimkan impuls, dan melalui faktor endokrin hipofisis untuk meningkatkan metabolisme atau melalui saraf motorik untuk membuat kontraksi otot rangka (manifestasi klinis seperti menggigil), sehingga produksi panas meningkat; di sisi lain, melalui saraf simpatis untuk membuat pembuluh darah kulit dan kontraksi otot rambut vertikal berkeringat Di sisi lain, melalui saraf simpatis, pembuluh darah kulit dan otot ereksi berkontraksi untuk menghentikan keringat dan mengurangi kehilangan panas. Efek gabungan dari regulasi ini membuat produksi panas lebih besar daripada kehilangan panas, yang mengakibatkan kenaikan suhu tubuh dan demam. Selain itu, ada juga demam non-termogenik, yang dapat disebabkan oleh: (i) kerusakan langsung pada pusat termoregulasi, seperti trauma kraniocerebral, perdarahan, peradangan, dan lain-lain; (ii) penyakit yang menyebabkan produksi panas yang berlebihan, seperti epilepsi yang terus-menerus, hipertiroidisme, dan lain-lain; (iii) penyakit yang menyebabkan berkurangnya pembuangan panas, seperti penyakit kulit yang parah, gagal jantung, dan lain-lain. Definisi demam yang menunggu investigasi: Demam yang berlangsung lebih dari 2 hingga 3 minggu, dengan suhu tubuh 38,5°C atau lebih, yang tidak terdiagnosis dengan jelas setelah dilakukan investigasi etiologi yang terperinci dan lengkap, pemeriksaan fisik dan tes laboratorium rutin, disebut Demam yang tidak diketahui (Fever Occurrence unknow), yang dapat berlangsung selama beberapa bulan atau lebih dari satu tahun dan sering kali menjadi masalah yang mengganggu secara klinis. Dokter harus mengetahui penyebab demam yang tidak diketahui asalnya dan frekuensi kemunculannya. “Tiga kategori” ini merangkum etiologi sekitar 80% atau lebih pasien. Secara umum diterima bahwa infeksi menyumbang 40%, penyakit neoplastik 20%, penyakit jaringan ikat-pernapasan 15%, berbagai penyakit lain 15% dan penyakit yang penyebabnya tidak diketahui 7-10%.