Terapi isotretinoin sistemik tetap menjadi pengobatan yang paling efektif untuk jerawat parah dan untuk pasien dengan jerawat sedang yang refrakter terhadap pengobatan lain. Artikel ini menguraikan mekanisme hasil yang superior, menjelaskan bagaimana mengoptimalkan pengobatan, meninjau pedoman yang direkomendasikan untuk pemantauan, dan menguraikan efek samping.
Isotretinoin sistemik untuk jerawat
Isotretinoin oral (13-cis-retinoic acid) disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) pada tahun 1982 untuk pengobatan jerawat parah. Setelah bertahun-tahun, efektivitas isotretinoin belum digantikan oleh perawatan lain dan tetap menjadi perawatan anti-jerawat klinis yang paling efektif, memberikan bantuan jangka panjang dan / atau perbaikan jerawat pada banyak pasien.
Mekanisme kerja
Isotretinoin adalah satu-satunya pengobatan yang bekerja pada semua faktor patogen utama jerawat. Isotretinoin mencapai efek yang luar biasa ini dengan mempengaruhi perkembangan siklus sel, diferensiasi sel, kelangsungan hidup sel dan apoptosis. Ini secara signifikan mengurangi produksi sebum, jerawat, permukaan dan saluran kelenjar P. acnes dan memiliki sifat anti-inflamasi. 0,5-1,0 mg / kg / d secara signifikan mengurangi ekskresi sebum hingga 90% dalam 6 minggu. Tidak seperti asam retinoat (all-trans vitamin A), isotretinoin memiliki ikatan yang lebih kecil atau tidak ada ikatan dengan protein pengikat vitamin A seluler atau reseptor nuklir seperti vitamin A (RAR dan RXR), tetapi dapat mengaktifkan reseptor nuklir RAR dan RXR dengan mengubah metabolit intraseluler.
X isotretinoin memiliki setidaknya lima metabolit yang penting secara biologis: asam 13-cis-4oxo-retinoic (4-oxo-isotretinoin), all-trans RA (asam retinoat), asam all-trans-4-oxo-retinoic (asam 4-oxo-retinoic), 9-cis-retinoic acid, dan 9-cis-4-oxo-retinoic acid. Studi ini menemukan bahwa pengurangan tingkat produksi sebum pada pasien dengan jerawat parah yang menggunakan 4-oxo-isotretinoin (30-60 mg / d secara oral) selama 4 minggu adalah 70% dari dosis isotretinoin yang sama yang diminum secara oral selama lebih dari 4 minggu. Isotretinoin juga menghambat sebum lebih baik daripada asam 9-cis-retinoat dan asam all-trans-retinoat. Hanya kombinasi asam retinoat dan asam 4-oxo-retinoat yang penting untuk pengobatan jerawat dengan RAR-γ. Inkubasi isotretinoin dalam sel kortikal manusia SZ95 menghasilkan konsentrasi asam retinoat intraseluler yang jauh lebih tinggi daripada isotretinoin. Inkubasi dengan asam retinoat juga menghasilkan konsentrasi asam retinoat intraseluler yang sangat tinggi dan konsentrasi isotretinoin yang dapat diabaikan. Data ini menunjukkan bahwa asam retinoat mungkin merupakan bentuk intraseluler aktif dari isotretinoin dan isotretinoin mungkin merupakan prekursor obat. Konsentrasi plasma yang berbeda dari metabolit ini dapat menjelaskan perbedaan intensitas respon individu terhadap pengobatan dan terjadinya efek samping yang parah atau umum. Studi terbaru menunjukkan bahwa isotretinoin menginduksi apoptosis pada sel kortikal dan bahwa efek ini tergantung pada aktivasi reseptor RAR, menunjukkan bahwa isotretinoin oral bekerja pada kelenjar sebaceous yang menyebabkan penurunan produksi sebum.
Isotretinoin secara signifikan mengurangi jerawat komedo dengan mengurangi hiperkeratosis. Mekanisme pastinya masih belum jelas, dan tidak ada bukti bahwa isotretinoin mempengaruhi aktivitas metabolisme keratinosit.
Isotretinoin tidak memiliki aktivitas anti-mikroba secara langsung, tetapi dengan secara signifikan mengurangi ukuran SER dan saluran sebasea sehingga mengubah lingkungan mikro di saluran membuatnya tidak cocok untuk kolonisasi Propionibacterium acnes. Hasilnya adalah pengurangan Propionibacterium acnes menjadi Log3 yang lebih kuat daripada efek penghambatan antibiotik oral dan topikal. Hal ini juga menunjukkan bahwa, seperti asam retinoat all-trans, isotretinoin dapat meningkatkan mekanisme pertahanan inang dan mengubah kemotaksis monosit, yang sebagian dapat menjelaskan efek anti-inflamasi dari obat ini. Pengurangan Propionibacterium acnes yang signifikan juga berkontribusi pada pengurangan peradangan jerawat.
Manfaat klinis isotretinoin oral
Sebagian besar pasien yang diobati dengan isotretinoin oral akan bebas jerawat selama 4-6 bulan setelah akhir pengobatan. Salah satu penjelasannya adalah bahwa isotretinoin secara signifikan digunakan untuk mengobati jerawat yang tidak terlalu parah. Kasus-kasus ini merespon dengan sangat baik dan ingin tetap bebas dari kekambuhan, sedangkan pasien dengan jerawat yang parah pada awalnya diobati dan kurang peduli tentang beberapa kekambuhan yang jarang terjadi. Dengan demikian, laporan awal “penyembuhan” mungkin disebabkan oleh fakta bahwa pasien berakhir dengan jerawat yang dapat diterima relatif terhadap jerawat parah awal. Fenomena ini menunjukkan bahwa pasien yang lebih muda lebih mungkin untuk kambuh daripada pasien yang lebih tua. Isotretinoin pada awalnya disetujui untuk pengobatan jerawat yang parah dan sebagai agen lini kedua untuk jerawat refraktori yang telah gagal menanggapi perawatan lain, termasuk antibiotik. Pengalaman klinis selama bertahun-tahun adalah bahwa isotretinoin adalah agen lini pertama untuk pengobatan jerawat yang parah, dan fitur prognostik yang lebih buruk ini dimiliki oleh sejumlah kondisi terkait jerawat.
Pedoman Eropa baru-baru ini diperkenalkan untuk resep isotretinoin. Tujuan dari pedoman ini adalah untuk (1) memastikan bahwa peresepan generik dikoordinasikan dan biaya yang sesuai di Uni Eropa dan (2) meminimalkan efek samping termasuk kehamilan. Tabel 1 merangkum rekomendasi pedoman ini dan membandingkannya dengan praktik peresepan sebelumnya.
Program pencegahan kehamilan (PPP) telah disetujui oleh masing-masing otoritas nasional. Program ini mencakup komunikasi edukasi, manajemen terapi, dan pengeluaran zat yang dikendalikan
Pasien dan pemberi resep dididik sehingga mereka sangat menyadari efek teratogenik. Pasien juga diharuskan menandatangani formulir informed consent yang mengakui masalah ini dan ditanyai secara rinci oleh dokter sebelum dan selama pemberian obat secara klinis.
Manajemen pengobatan termasuk tes kehamilan yang diawasi secara medis sebelum pengobatan, pada 5 minggu pengobatan, dan penyediaan kontrasepsi yang efektif.
Kontrol distribusi menyatakan bahwa hanya 30 hari isotretinoin oral yang harus diberikan kepada pasien wanita pada satu waktu dan bahwa resep hanya boleh berlaku selama 7 hari.
Selain itu, tes kehamilan dianjurkan sebulan sekali selama masa pengobatan.
Rekomendasi tersebut juga menyatakan bahwa isotretinoin saat ini tidak digunakan sebagai terapi lini pertama dan tidak digunakan pada anak-anak yang berusia kurang dari 12 tahun. Dengan meningkatnya pengalaman klinis, penggunaan obat ini telah berkembang di seluruh dunia untuk memasukkan antibiotik jangka panjang dan / atau antibiotik topikal yang sesuai atau retinoid pada pasien dengan jerawat yang tidak terlalu parah yang kurang puas dengan pengobatan konvensional.
Ada banyak alasan untuk kegagalan pengobatan konvensional, termasuk resistensi antibiotik Propionibacterium acnes. Tabel 2 merangkum prekursor yang mungkin terjadi dan mempertimbangkan rekomendasi untuk meresepkan isotretinoin oral.
Dosis isotretinoin yang direkomendasikan adalah 0,5 mg/kg/d untuk memulainya, dengan peningkatan bertahap jika ditoleransi dengan baik. Jika pasien tidak mentoleransi dosis yang direkomendasikan, terapi intermiten dapat digunakan. Kontrasepsi yang ketat harus digunakan selama pemberian.
Meskipun pedoman Eropa merekomendasikan bahwa isotretinoin tidak boleh digunakan pada anak-anak <12 tahun, masih banyak laporan tentang keberhasilan pengobatan anak-anak, beberapa lebih muda dari 10 tahun, yang hadir dengan jerawat jaringan parut yang sulit diatasi. Isotretinoin oral harus dipertimbangkan untuk pasien jerawat anak jika ada indikasi klinis yang memadai.
Pasien jerawat yang paling banyak dirawat oleh dokter kulit adalah pada usia 25 tahun. Meskipun mereka tidak separah saat ini seperti pada usia 15-25 tahun, jerawat yang persisten menyebabkan peningkatan risiko jaringan parut dan kebingungan psikologis yang tidak proporsional. Isotretinoin memiliki peran penting dalam pengobatan kelompok usia ini. Jerawat pada orang dewasa berusia 30 tahun ke atas sering bertahan selama lebih dari 10 tahun. Terapi isotretinoin dosis rendah dan intermiten mungkin sesuai untuk subkelompok pasien ini, tetapi sering kali rentan terhadap kekambuhan setelah pengobatan.
Isotretinoin dapat digunakan pada pasien dengan penyakit sistemik yang signifikan. Pasien dengan penyakit sistemik berhasil diobati dengan isotretinoin. Pasien-pasien ini dibagi menjadi 3 subkelompok dan 3 rejimen yang sesuai direkomendasikan (Tabel 3) untuk meminimalkan efek samping dari penyakit yang menyertai. Semua pasien diperiksa dengan cermat setiap bulan oleh dokter kulit dan internis terkait untuk memastikan bahwa tidak ada perubahan klinis atau laboratorium yang signifikan pada penyakit sistemik.
1, pasien Grup 1 mewakili mereka yang dapat dengan aman diberikan isotretinoin dalam jumlah yang memadai.
2, pasien Kelompok 2 mewakili pasien yang memiliki keterbatasan informasi, tetapi obat tersebut mungkin tidak menyebabkan perubahan penyakit yang menyertai setelah ekuilibrasi. Pasien-pasien ini biasanya mulai dengan dosis kecil 0,25-0,5 mg/kg/d dan jika semuanya baik-baik saja, dosis dapat ditingkatkan menjadi 0,5 mg/kg/d dalam interval 2 bulan dan pengobatan dapat dipertahankan selama 24 minggu jika diperlukan.
3. Kelompok 3 mencakup pasien dengan penyakit langka atau tidak banyak informasi yang tersedia.
Dalam kasus yang tidak umum ini, pengobatan yang direkomendasikan adalah memulai dengan isotretinoin 20 mg / minggu. Dosis kemudian ditingkatkan 20 mg per minggu, dengan pasien mencapai dosis 20 mg / hari pada akhir minggu ke-7. Siklus ini dapat diulang jika dosis lebih lanjut meningkat. Siklus ini dapat diulang jika diperlukan peningkatan dosis lebih lanjut. Pada kelompok penyakit ini, penting bagi dokter kulit untuk berhubungan dengan internis sehingga pemeriksaan klinis dan laboratorium terkait dapat dilakukan dengan cermat.
Isotretinoin dapat mengobati berbagai jenis jerawat. Penyakit-penyakit ini jarang terjadi dan isotretinoin bisa efektif dalam mengobati kasus-kasus ini. Penyakit-penyakit ini termasuk jerawat erupsi, rosacea erupsi, folikulitis gram negatif, selulitis kulit kepala, kelenjar keringat supuratif, dan jerawat konvergen.
Dosis dan durasi pengobatan yang disarankan. Pedoman Eropa merekomendasikan dimulai dengan 0,5 mg / kg / hari dan secara bertahap meningkat menjadi 1,0 mg / kg / hari berdasarkan tolerabilitas dan respons. waktu paruh adalah 22 jam dan ketersediaan hayati adalah 25%. Penyerapan isotretinoin secara signifikan dipengaruhi oleh lemak, dan studi farmakokinetik telah menunjukkan bahwa isotretinoin dua kali lebih baik diserap ketika dikonsumsi dengan atau setelah konsumsi daging seperti ketika berpuasa. Oleh karena itu, kapsul isotretinoin diminum pada waktu yang sama dengan makanan. Dosis kemudian disesuaikan menurut respons klinis dan adanya efek samping.
Durasi pengobatan bervariasi tergantung pada dosis yang diberikan selama pengobatan. Kisarannya seringkali 16-30 minggu, dengan rata-rata antara 16-20 minggu, karena pasien yang menerima 0,5 mg/kg/d memerlukan pengobatan jangka panjang untuk mencapai hasil yang memadai. Studi tentang dosis kumulatif untuk manfaat maksimal dan mengurangi tingkat kekambuhan telah menunjukkan efek positif dari dosis dan durasi pengobatan, tetapi tidak ada alasan farmakokinetik untuk mendukung gagasan akumulasi efek obat atau dosis kumulatif ini. Tingkat kekambuhan diminimalkan pada dosis total minimal 120 mg/kg, tetapi manfaatnya tidak meningkat di atas dosis total 150 mg/kg. Umumnya, jumlah total ini dicapai pada 0,5-1,0 mg/kg/d selama 4-6 bulan. Durasi pengobatan perlu disesuaikan untuk mencapai setidaknya 90% pembersihan lesi jerawat.
Faktor-faktor kulit seperti usia, jenis kelamin, dan durasi jerawat mungkin memiliki efek pada tingkat respons dan tingkat kekambuhan. Delapan puluh lima persen pasien yang menerima dosis 0,5-1,0 mg / kg / d membersihkan jerawat pada 16 minggu, 13% membutuhkan waktu 5 hingga 6 bulan, dan 3% membutuhkan waktu lebih lama. Kurang dari 1% pasien membutuhkan 12 bulan pengobatan berkelanjutan. Dosis kecil isotretinoin telah berhasil dalam mengobati jerawat persisten dan jerawat yang muncul belakangan pada orang dewasa. Regimen dosis tipikal adalah 0,5 mg / kg / d diberikan 4 hari dalam 1 minggu selama 6 bulan. 91% pasien membersihkan jerawat dengan rejimen ini, tetapi tingkat kekambuhan juga sering terjadi. Selain itu, beberapa pasien menerima isotretinoin dalam jumlah yang sangat kecil dan ingin mempertahankannya dalam dosis kecil dari waktu ke waktu. Tidak jelas apakah metode ini menyebabkan efek samping jangka panjang, dan penting untuk diklarifikasi bagi pasien bahwa tidak ada data tentang hal ini, dan kesuburan pada wanita tidak diketahui.
Mengapa isotretinoin memiliki onset aksi yang lambat?
Analisis menunjukkan bahwa onset aksi isotretinoin yang lambat disebabkan oleh adanya mikrokomedema pada 70% kasus utama, dan bahwa hiperandrogenisme juga dapat berperan.
Efek samping
Isotretinoin memiliki banyak efek samping, tetapi sebagian besar dapat diprediksi dan jarang mengganggu pengobatan pasien. Efek samping kulit dan mukosa yang umum tergantung dosis dan dapat ditoleransi dengan perubahan dosis dan / atau perawatan simtomatik lainnya.
Teratogenisitas adalah efek samping yang paling penting. Informed consent dan tes kehamilan diperlukan untuk pasien.
Perubahan suasana hati termasuk depresi telah dilaporkan pada remaja.
Efek samping mukosa kulit tergantung dosis dan sering dapat dikontrol dengan penggunaan agen pelembab secara teratur. Kadang-kadang, dermatitis obat vitamin A terjadi, seringkali sekunder akibat infeksi Staphylococcus aureus. Pasien-pasien ini memerlukan krim steroid yang kuat dalam kombinasi dengan terapi antimikroba. Tabel 4 merangkum masalah mukosa kulit umum yang mungkin disebabkan oleh isotretinoin.
Efek samping sistemik yang terbuka jarang terjadi (Tabel 5), ciri-ciri awal sakit kepala peningkatan tekanan intrakranial jinak jarang terjadi, dan artralgia umum terjadi pada pasien dengan aktivitas fisik berat yang teratur. Tetrasiklin umumnya tidak digunakan dengan isotretinoin karena obat ini dapat menyebabkan peningkatan tekanan intrakranial jinak. Efek samping sistemik dapat dikontrol dengan baik dengan pengurangan dosis dan penggunaan obat antiinflamasi nonsteroid atau aspirin secara bersamaan.
Eksaserbasi jerawat akut dini adalah masalah yang diakui dalam terapi isotretinoin. Dokter perlu menginformasikan kepada pasien. Jika masalahnya parah, prednisolon oral 0,5-1,0 mg / kg / d dapat diberikan selama 2-3 minggu dan kemudian meruncing selama 6 minggu ke depan. Dosis isotretinoin dapat dihentikan atau dikurangi tergantung pada tingkat keparahannya.
Masih banyak perdebatan tentang perlunya memantau fungsi hati dan lipid pada saat pengobatan. Literatur menunjukkan bahwa tes laboratorium tidak perlu diulang kecuali ada risiko, seperti diabetes dan riwayat keluarga yang diketahui hipertrigliseridemia. Namun, pedoman Eropa merekomendasikan pengujian pada awal, 1 bulan pasca pengobatan dan setiap 3 bulan selama pengobatan. Amichai dkk. memberikan gambaran yang baik tentang banyak efek samping dari isotretinoin oral.
Rasio efektivitas biaya
Isotretinoin oral lebih efektif daripada antibiotik oral untuk jerawat dari semua tingkat keparahan. Namun, biaya relatif dan efek sampingnya mencegah beberapa dokter meresepkannya. Rasio biaya-manfaat menunjukkan bahwa isotretinoin selama 4-6 bulan jauh lebih murah daripada rejimen antibiotik dan aplikasi topikal yang berputar selama 3 tahun. Faktanya, hanya pasien yang diobati dengan isotretinoin yang mencapai pembersihan jerawat lengkap dalam waktu 3-5 tahun. Namun, pengujian tambahan, pemantauan dan kontrol resep memiliki efek negatif pada rasio biaya-manfaat ini.
Interaksi Obat
Khasiat isotretinoin dapat dikurangi dengan asupan alkohol yang berat. Isotretinoin dimetabolisme oleh enzim sitokrom P450, yang dapat diinduksi oleh alkohol dan dihambat oleh beberapa obat seperti ketoconazole. Oleh karena itu, jika digunakan dalam kombinasi dengan agen antijamur imidazol mungkin ada peningkatan konsentrasi isotretinoin. Obat asam seperti asam salisilat dan indometasin memiliki afinitas tinggi terhadap albumin. Jika konsentrasi dalam darah terlalu tinggi, hal itu dapat menggantikan pengikatan isotretinoin ke protein yang menyebabkan peningkatan konsentrasi obat yang tidak terikat. Kadar plasma karbamazepin menurun ketika karbamazepin dicerna dengan isotretinoin, sehingga pasien epilepsi yang menggunakan karbamazepin yang membutuhkan isotretinoin perlu mempertimbangkan pemantauan konsentrasi plasma karbamazepin. Tetrasiklin perlu dihindari bersamaan dengan isotretinoin, karena kedua obat tersebut menyebabkan peningkatan tekanan intrakranial jinak. Ada laporan dalam literatur bahwa menggabungkan 2 obat ini dapat menyebabkan efek superimposed. Suplemen vitamin yang mengandung vitamin A perlu dihindari dengan isotretinoin karena potensi reaksi toksik yang ditumpangkan.