Lamanya isolasi untuk HFMD ditentukan oleh penularan penyakit dan oleh karena itu harus dijaga sampai pasien tidak menular. Setelah HFMD didiagnosis, anak harus diisolasi di rumah sampai suhunya normal, ruam telah mereda dan lepuh telah berkerak, yang memakan waktu sekitar 2 minggu, sehingga durasi isolasi sekitar 2 minggu sejak awal penyakit. HFMD sangat menular dan paling menular dalam waktu 1 minggu setelah onset. Penyakit tangan, kaki, dan mulut terutama disebarkan melalui jalur feses-oral, tetapi juga dapat disebarkan melalui tetesan pernapasan. Oleh karena itu, selama isolasi, penting untuk mencuci tangan secara teratur dan mendisinfeksi semua barang yang digunakan oleh anak, baik dengan merendamnya dalam larutan disinfektan atau dengan merebus.