Durasi HFMD biasanya kurang dari seminggu, dan untuk kasus yang lebih signifikan, mungkin lebih lama dari seminggu. Kebanyakan orang dengan HFMD sakit ringan dan sebagian besar kasus akan berlangsung kurang dari seminggu. Perjalanan HFMD dimulai dengan demam, tetapi beberapa anak dengan HFMD mungkin tidak dimulai dengan demam karena gejalanya ringan, tetapi dengan sakit tenggorokan dan ruam papular merah dan herpes di tangan dan kaki. Timbulnya demam biasanya diikuti oleh sakit tenggorokan dan ruam pada tangan dan kaki dalam 1-2 hari. Dalam waktu 2-4 hari setelah timbulnya ruam, ruam dapat meningkat secara bertahap, dengan ruam biasanya berada pada puncaknya pada hari ketiga atau keempat. Setelah ruam mencapai puncaknya, ruam akan berangsur-angsur mereda, biasanya dalam waktu sekitar tiga hari. Durasi keseluruhan HFMD kurang dari seminggu. Ketika gejala HFMD parah, demam dapat berlangsung sampai hari kelima atau keenam penyakit, ruam mungkin membutuhkan waktu lebih lama untuk mereda karena banyaknya ruam dan herpes, dan mungkin ada kasus ensefalitis batang otak yang parah, meningitis, gangguan pernapasan dan kelumpuhan anggota tubuh, dalam hal ini penyakit biasanya berlangsung selama lebih dari seminggu.