Karsinoma mukoepidermoid bronkus adalah salah satu tumor ganas yang jarang terjadi pada paru-paru, yang berasal dari sel Kulchitsky pada kelenjar submukosa trakea dan bronkus. Tumor ini didefinisikan oleh WHO sebagai tumor epitel ganas yang terdiri dari sel mukosa, sel skuamosa, dan sel perantara (tiga komponen seluler) dalam susunan padat, kelenjar, atau kistik. Metastasis. Kanker ini menyumbang 0,1% hingga 0,2% dari kanker paru primer dan kurang ganas dibandingkan kanker bronkopulmonalis primer. Karsinoma epidermal mukosa bronkial dapat dibagi menjadi tipe bermutu tinggi dan bermutu rendah berdasarkan tipe histologis dan ultrastruktur. Nekrosis dan mitosis hanya terlihat pada karsinoma epidermis mukosa tingkat tinggi, sedangkan karsinoma epidermis mukosa tingkat rendah jarang bermetastasis. Karsinoma epidermodisplasia mukinus tingkat tinggi memiliki potensi metastasis yang tinggi. LiCH et al. melaporkan bahwa dua pasien dengan karsinoma mirip epidermis mukosa bronkial tingkat rendah berhasil diobati dengan laser Nd-YAG trakeoskopik, menunjukkan bahwa intervensi trakeoskopik mungkin merupakan pengobatan alternatif yang efektif untuk pasien dengan karsinoma mirip epidermis mukosa bronkial. Karsinoma epidermoid mukosa bronkial, terutama berasal dari kelenjar mukosa kecil pada pohon bronkial. Studi sitogenetik telah mengungkapkan bahwa karsinoma mirip epidermis mukosa bronkial berhubungan dengan translokasi kromosom t(11;19) dan fusi MECT1-MAML2 (karsinoma mukoepidermoid yang ditranslokasi 1Cmastermind-like 2, MECT1-MAML2). Translokasi kromosom yang paling umum adalah t(11;19) (q21;p13). Kromosom t(11;19) (q21;p13) melibatkan dua gen, MECT1 dan MAML2, yang masing-masing terletak di 19p13 dan 11q21. translokasi ini menghasilkan produk fusi baru, MECT1-MAML2, yang menyatukan ekson 1 MECT1 dengan ekson 2-5 MAML2. Produk fusi MECT1-MAML2 memblokir jalur pensinyalan Notch dan CREB (cAMP response element-bindingprotein) dengan mengganggu mekanisme pensinyalan Notch normal dan secara independen mengaktifkan gen target Notch dan beberapa transkrip cAMP / CREB tanpa sinyal eksogen. CREB) jalur pensinyalan dan menginduksi pembentukan tumor. Selain itu, produk fusi MECT1-MAML2 memiliki peran spesifik dalam meningkatkan regulasi protein yang diatur ganda ligan EGFR. Selain itu, Barrett dkk. melaporkan translokasi kromosom yang berbeda t(1;11) (p22;q13), yang mengarah ke mekanisme tumorigenesis. Cyclin D1 terletak pada 11q13 dan oleh karena itu penulis berspekulasi bahwa translokasi dapat menyebabkan ekspresi berlebih dari cyclin D1, yang mengarah pada pembentukan tumor. Memang, hasil analisis imunohistokimia anti-cyclin D1 menunjukkan pewarnaan kuat yang menyebar pada sel tumor. Namun, sebuah laporan baru-baru ini menunjukkan bahwa ekspresi berlebih cyclin D1 hanya terdapat pada 20% karsinoma mirip epidermis mukosa, menunjukkan bahwa faktor lain atau kelainan genetik, seperti t (11;19) (q14-21; p12) atau t (11;19) (q21; p13), tetapi bukan t (1;11) (p22; q13), mungkin ada, yang mengarah ke perkembangan karsinoma mirip epidermis mukosa. Yousem dan Hochholzer melaporkan bahwa karsinoma epidermal mukosa bronkial ganas tingkat rendah lebih sering terjadi pada wanita, dengan lebih dari separuh pasien berusia di bawah 30 tahun, sementara 70% pasien dengan karsinoma epidermal mukosa bronkial yang sangat ganas berusia di atas 30 tahun. Sebagian besar kasus yang didokumentasikan adalah laporan kasus atau populasi sampel kecil. Tumor ini juga merupakan tumor endobronkial yang umum terjadi pada pediatri. Karsinoma epidermoid mukosa telah dilaporkan menyumbang 10% dari kanker paru pediatrik. Pasien dengan karsinoma paru epidermoid mukosal juga telah dilaporkan memiliki kombinasi kelainan perkembangan bawaan, seperti hipoplasia paru unilateral. Karsinoma mukokutaneus paru terjadi pada 10% bronkus utama, 75% bronkus segmental dan lobar, dan 15% perifer, sedikit lebih banyak di sebelah kanan daripada di sebelah kiri. Karena epidermodisplasia bronkiseptika mukus sering melibatkan saluran napas besar, presentasi klinisnya ditandai dengan tanda dan gejala iritasi atau penyumbatan pada saluran napas besar, termasuk batuk, hemoptisis, bronkitis, sesak napas, demam, nyeri dada, dan jari alu yang jarang terjadi. Metastasis limfatik dan hematologi telah dilaporkan pada karsinoma epidermoid musinosus. Lokasi umum metastasis adalah kelenjar getah bening regional (48%), dengan lokasi lain termasuk paru-paru (25%), sumsum tulang (25%), kelenjar getah bening jauh (18%), kelenjar adrenal (14%), otak (14%), dan kulit (14%). Selain itu, metastasis ke otot rangka juga telah dilaporkan pada karsinoma mirip epidermis berlendir. Manifestasi pencitraan biasanya meliputi pneumonia, atelektasis paru, sindrom lobus tengah, dan efusi pleura. Karsinoma epidermodisplasia musinosus tidak spesifik pada rontgen dada dan dapat muncul sebagai nodul arkuata atau massa di paru-paru. Beberapa pasien mungkin memiliki kombinasi peradangan dan/atau atelektasis paru-paru, atau beberapa pasien mungkin tidak memiliki temuan positif. CT lebih unggul daripada radiografi dada dalam hal lokalisasi lesi dan visualisasi kalsifikasi, nekrosis, dan manifestasi yang menyertainya, dan tanda-tandanya meliputi: (1) sebagian besar karsinoma epidermoid mukus paru adalah tipe sentral, terjadi pada semua tingkat pohon trakea; Pemindaian CT menunjukkan tumor pada trakea dan bronkus dengan nodul atau massa yang berbentuk lonjong atau lobulasi yang halus dan berbatas tegas, yang tumbuh terutama di dalam lumen. Sumbu panjang tumor sebagian besar mengikuti arah cabang bronkus. Sumbu panjang tumor sebagian besar mengikuti arah cabang bronkus. Kepadatan tumor relatif homogen, dan tumor menunjukkan peningkatan ringan hingga sedang setelah pemindaian peningkatan. Insiden kalsifikasi intra-tumor lebih tinggi daripada kanker paru bronkial. Insiden kalsifikasi intra-tumor 14% lebih tinggi dibandingkan dengan kanker paru primer pada umumnya. Adanya kalsifikasi intra-tumor yang tersebar merupakan salah satu fitur diagnostik. Tanda-tanda tidak langsung meliputi: pembentukan emboli lendir bronkus, pneumonia obstruktif, atelektasis, emfisema, dan bayangan gas bulan sabit yang dapat dilihat di sekitar massa. Semua tanda ini disebabkan oleh pertumbuhan massa dalam lumen trakea dan bronkus, yang secara sempurna atau tidak sempurna menghalangi saluran udara. (5) Metastasis kelenjar getah bening lokal terjadi pada sekitar 2% karsinoma epidermoid mukinosa tingkat rendah dan 15% karsinoma epidermoid mukinosa tingkat tinggi. V. Manifestasi bronkoskopi Karsinoma epidermoid mukus bronkial terjadi terutama pada saluran napas besar, termasuk trakea, bronkus utama, bronkus lobaris, dan kadang-kadang bronkus pada segmen paru-paru. Tumor ini biasanya muncul sebagai massa eksofit luminal dengan massa polipoid sesil dan luas yang melekat pada dinding trakea atau sebagai badan miksoid yang terstruktur dengan baik, beberapa di antaranya seperti kembang kol. Tumor ini berwarna merah muda hingga cokelat, biasanya dengan perubahan kistik dan penampilan seperti lendir yang mengkilap. Ukuran tumor berkisar antara beberapa milimeter hingga 6 cm, dengan ukuran rata-rata 2,2 cm. Bronkus distal biasanya terisi oleh sejumlah besar bahan seperti lendir intraluminal. Diagnosis dan diagnosis banding (a) Diagnosis karsinoma mukosa bronkus mirip epidermis dapat dipastikan dengan rontgen dada, CT, bronkoskopi, dan cara lainnya. Bronkoskopi tidak hanya dapat secara langsung mengamati tumor dalam lumen bronkus, tetapi juga memfasilitasi pengambilan bahan untuk biopsi, yang merupakan cara yang lebih akurat untuk mendiagnosis penyakit ini. Pengukuran perubahan biologis molekuler yang terkait juga dapat menjadi dasar diagnosis. Sebagai contoh, gen fusi MECT1-MAML2 dan produk ekspresinya dapat dideteksi secara sensitif dengan hibridisasi kromosom in situ (FISH) dan RT-PCR. Hal ini tidak hanya memfasilitasi penentuan keganasan tumor, tetapi juga memungkinkan diferensiasi karsinoma epidermoid mukosa bronkial dari kanker paru non-sel kecil. Secara histologis, tumor ini muncul dari kelenjar submukosa dinding bronkus dan merupakan jenis karsinoma kelenjar ludah. Karsinoma epidermoid mukosa terdiri dari tiga jenis sel: sel mukosa, sel skuamosa, dan sel tipe peralihan. Ketiga jenis sel ini membentuk bentuk yang berbeda dalam proporsi yang berbeda, termasuk kelenjar, tubulus, kista, sarang, dan area padat. Sel-sel yang mengeluarkan lendir dapat memiliki bentuk yang berbeda, termasuk berbentuk kolumnar, berbentuk cangkir, persegi panjang, hialin, dengan sitoplasma yang bernoda ringan, basofilik lemah, inti di satu sisi, butiran lendir terlihat di dalam sel, dan sejumlah besar lendir terlihat di luar sel. Sel skuamosa dapat bercampur dengan sel yang mengeluarkan lendir dan sel perantara, dan juga dapat membentuk sarang. Terdapat jembatan antar sel di antara sel-sel skuamosa, tetapi tidak terdapat manik-manik keratin karena keratinisasi yang tidak sempurna. Sel peralihan biasanya tidak terdiferensiasi secara spesifik dan sering kali berbentuk poligonal, dengan inti di tengah atau di luar pusat dan sitoplasma bernoda ganda atau sedikit eosinofilik. Sel-sel perantara sering kali terletak di pinggiran kelenjar atau membentuk sarang. Tumor dapat dipisahkan menjadi struktur lobular dengan ukuran yang berbeda oleh jaringan fibrosa interstisial. Pada tumor, proporsi yang berbeda dari ketiga jenis sel ini menentukan tingkatan tumor. Tumor yang terdiferensiasi dengan baik biasanya berbentuk polipoid di bronkus dan berhubungan erat dengan kelenjar ludah submukosa yang berdekatan. Ciri-ciri lain dari karsinoma epidermoid mukosa bronkus termasuk kalsifikasi dan hiperplasia limfoid yang ditandai. (1) Karsinoma ganas tingkat rendah: Di area sel seperti epidermis pipih, kelompok fokus sel mukosa sering ditemukan, atau dilapisi dengan ruang luminal yang dibentuk oleh sel seperti epidermis, atau kelenjar yang terdiri dari sel mukosa dengan ukuran dan morfologi berbeda, tersebar di area sel padat, dan pemisahan sel kanker jarang terjadi. Pada kasus yang berdiferensiasi rendah, massa sering tumbuh di sepanjang dinding bronkus, sering kali tidak teratur, dan menyerang jaringan paru-paru yang berdekatan. (2) Jenis yang berdiferensiasi sedang (ganas sedang) adalah peralihan antara diferensiasi tinggi dan rendah, dengan sebagian besar sel menengah dan seperti epidermis, heterogenitas ringan hingga sedang, sebagian besar membentuk sarang kanker yang solid dan lebih sedikit rongga kistik. (3) Karsinoma yang sangat ganas jarang terjadi dan sebagian besar terdiri dari sel mirip epidermis dengan lebih sedikit sel mukosa. Pada beberapa kasus, rongga kistik yang berisi lendir terlihat. Kedua jenis sel ini sangat heterogen, dan skizofrenia nuklear serta nekrosis mudah terlihat. Pada kasus keganasan rendah (berdiferensiasi tinggi), harus dibedakan dengan adenoma musinosum dan silindroma, dan pada kasus keganasan tinggi (berdiferensiasi rendah), harus dibedakan dengan karsinoma adenoskuamosa. (2) Diagnosis banding ①Adenokarsinoma kistik berlendir: Karsinoma epidermoid berlendir ganas tingkat rendah terletak di bagian tengah hilus dan tumbuh seperti polip di dalam rongga bronkus, menyusup ke dalam parenkim paru di sekitarnya, tetapi biasanya dengan batas yang jelas. Sebaliknya, adenokarsinoma kistik berlendir terletak di pinggiran paru dan lendirnya menyebar ke jaringan paru di sekitarnya dengan batas yang tidak jelas. Sebaliknya, adenokarsinoma kistik musinosa memiliki sel kolumnar yang lebih besar di dinding kista di atasnya dan kelompok heterotipik nuklear sel musinosa dengan heterotip. Karsinoma mirip epidermis mukin yang sangat ganas terutama terdiri dari sel-sel peralihan, dengan sedikit sarang sel skuamosa yang berdiferensiasi dengan baik dan komponen kelenjar serta tidak ada struktur bertingkat, sedangkan sarang karsinoma skuamosa yang berdiferensiasi rendah memiliki struktur bertingkat; sel kaya lendir lebih sering ditemukan pada karsinoma mirip epidermis mukin yang sangat ganas, sedangkan hanya sedikit sel lendir yang terlihat dalam plasma karsinoma skuamosa yang berdiferensiasi rendah. Tumor karsinoid bronkial kaya akan pembuluh darah dan dapat ditingkatkan secara signifikan pada pemindaian peningkatan, sedangkan karsinoma mirip epidermis mukus bronkial hanya sedikit ditingkatkan. Pengobatan (a) Pembedahan saat ini dianggap sebagai satu-satunya metode pengobatan yang efektif, dan radioterapi tidak terlalu sensitif. Prosedur pembedahan meliputi lobektomi, reseksi lengan, reseksi parsial, dan reseksi segmental paru-paru. Pembedahan untuk karsinoma epidermodisplasia mukus ganas tingkat rendah efektif, dan sebagian besar pasien tidak akan kambuh lagi setelah reseksi tumor secara menyeluruh. Karena sebagian besar karsinoma epidermodisplasia mukus memiliki tingkat keganasan yang rendah, maka pendekatan pembedahan yang dilakukan harus mempertahankan sebanyak mungkin fungsi paru yang normal sambil memastikan reseksi radikal tumor, yaitu dengan melakukan trakeobronkoplasti. Reseksi selongsong bronkus memaksimalkan pelestarian parenkim paru, tetapi selektif dalam hal lokasi tumor dan dapat sulit dilakukan jika lesi terletak jauh dari bronkus utama. Pembedahan dengan bantuan torakoskopi sederhana, tidak terlalu invasif dan dapat secara signifikan mempersingkat masa rawat inap di rumah sakit, serta memiliki efek klinis yang sama dengan pembedahan jantung terbuka. (ii) Radioterapi digunakan sebagai terapi tambahan untuk pasien yang tidak dapat menjalani reseksi bedah atau setelah pembedahan untuk mengendalikan perkembangan tumor lebih lanjut. Radioterapi tidak dapat diberikan setelah pembedahan untuk tumor ganas tingkat rendah. Tumor ganas tingkat tinggi memiliki prognosis yang buruk dan harus ditangani dengan cara yang sama seperti kanker paru non-sel kecil. Pasien dengan tumor yang tidak lengkap atau progresif dapat diobati dengan kemoterapi tambahan atau radioterapi. Agen kemoterapi pilihan adalah cisplatin, tamsulosin, gemcitabine, adriamycin dan pemetrexed. Untuk tumor stadium awal, kemoterapi adjuvan mungkin sesuai setelah pembedahan untuk memperpanjang kelangsungan hidup secara keseluruhan dan kelangsungan hidup bebas kekambuhan; untuk tumor stadium lanjut, kombinasi pembedahan ditambah radioterapi pasca operasi sering digunakan, tetapi tidak selalu meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan. (iii) Perawatan bronkoskopi Bronkoskopi merupakan pilihan penting untuk mendapatkan diagnosis histologis pra operasi. Pada beberapa kasus, tumor polipoid mungkin tampak sepenuhnya intraluminal dan dapat direseksi secara mikroskopis. Namun, reseksi bronkoskopi tidak dapat menyembuhkan sebagian besar pasien dengan lesi sentral karena tumor dapat menginvasi atau menembus dinding bronkus. Reseksi bronkoskopi dapat dipertimbangkan dalam situasi klinis berikut: pada pasien dengan obstruksi saluran napas sentral yang tidak toleran terhadap pembedahan atau yang menolak pembedahan, dan pada pasien stadium lanjut dengan metastasis jauh, reseksi tumor bronkoskopi merupakan pengobatan paliatif yang sangat berharga. Reseksi trakeoskopi pada lesi obstruktif membantu dokter bedah menentukan prosedur pembedahan yang paling tepat. Pada pasien yang sangat terpilih dengan tumor karsinoid bronkus polipoid, reseksi trakeoskopik dapat memperpanjang kelangsungan hidup bebas kekambuhan. Pasien-pasien ini datang dengan lesi polipoid intraluminal, gambaran tumor distal yang jelas, tidak ada bukti keterlibatan dinding bronkus, dan tidak ada bukti metastasis kelenjar getah bening pada CT resolusi tinggi. Untuk karsinoma epidermoid mukosa, trakeoskopi dapat digunakan dengan pembekuan karbon dioksida, APC, injeksi obat lokal dalam lumen trakea, implantasi partikel radioterapi, dan terapi fotodinamik. Lihat bagian yang relevan untuk detailnya. Untuk tumor polipoid terbatas yang sepenuhnya intraluminal, reseksi laparoskopi langsung dengan alat penahan, atau pembekuan CO2, atau reseksi kauter langsung dengan APC, atau kauter APC pada akar tumor, dapat digunakan untuk menghancurkan jaringan tumor dan menghentikan perdarahan. Jika tumor polipoid yang direseksi adalah karsinoma epidermis mukosa tingkat rendah, maka diperlukan trakeoskopi rutin dan perawatan pembekuan-pencairan karbon dioksida. Jika tumor polipoid yang diangkat adalah karsinoma mirip epidermis mukosa tingkat tinggi, pembedahan direkomendasikan setelah pengangkatan tumor jika ada indikasi pembedahan. Untuk pasien yang tidak ingin menjalani pembedahan atau tidak memiliki indikasi pembedahan, suntikan lokal obat kemoterapi atau implantasi partikel radioterapi dapat dilakukan pada akar tumor. Untuk sejumlah kecil tumor intraluminal besar yang menyerang dinding trakea, risiko perdarahan tinggi dengan pengobatan APC langsung, dan tumor biasanya dapat diangkat dengan perangkap atau pembekuan CO2 dan jaringan tumor yang tersisa dapat dibakar dengan APC. Jika tidak ada indikasi pembedahan, pengobatan selanjutnya adalah injeksi lokal obat kemoterapi atau implantasi partikel radioterapi, yang juga dapat dikombinasikan dengan terapi fotodinamik mikroskopis. (iv) Terapi dengan target molekuler 1. Pengobatan EGFR-TKI HanSW dan Rossi G melaporkan respons klinis yang baik terhadap gefitinib EGFR-TKI pada karsinoma epidermoid mukin pada paru. Yang menarik, tumor ini tidak memiliki mutasi EGFR yang sensitif (penghapusan ekson 19 atau mutasi ekson 21). Faktanya, sebuah penelitian menemukan bahwa: Mutasi EGFR jarang terjadi pada karsinoma epidermoid mukin di lokasi mana pun. Namun, banyak data menunjukkan bahwa mutasi yang sensitif terhadap EGFR penting dalam hal kemanjuran klinis terapi TKI dan pemilihan pasien yang tepat. CRTC1CMAML2 adalah manifestasi karakteristik karsinoma epidermodisplastik mukin pada paru dan memainkan peran penting dalam tumorigenesis. Gen fusi ini, mungkin bertanggung jawab atas sensitivitas tumor terhadap pengobatan TKI. Hipotesis ini dikonfirmasi oleh percobaan in vitro di mana Han et al. menemukan bahwa garis sel karsinoma epidermoid mukosa paru H-292 sangat sensitif terhadap gefitinib tetapi merupakan tipe liar EGFR. Yang penting, t(11;19) dan CRTC1CMAML2 hadir dalam garis sel H-292. Garis sel karsinoma epidermoid mukus lainnya, H3118, serupa. Alasan untuk hal ini mungkin terkait dengan fakta bahwa gen fusi CRTC1CMAML2 meningkatkan regulasi protein yang diatur ganda oleh ligan EGFR. TSP-1 ditemukan dalam butiran trombosit dan matriks ekstraseluler, dan termasuk dalam keluarga TSP. Terapi. TSP-1 ditemukan sangat diekspresikan pada karsinoma mirip epidermis mukosa, dan tingkat ekspresinya berkorelasi negatif dengan neovaskularisasi. tSP-1 menghambat neovaskularisasi dan pertumbuhan tumor dan mungkin merupakan terapi biologis baru untuk karsinoma mirip epidermis mukosa bronkial. Prognosis karsinoma epidermoid mukosa bronkial terkait dengan banyak faktor, seperti histotipe tumor, ukuran tumor, keberadaan metastasis kelenjar getah bening, pendekatan pembedahan, keberadaan sisa kanker pada margin pembedahan, komplikasi pasca operasi, usia dan status fisik pasien, dll. Sebuah studi yang dilakukan oleh ChinCH et al. mengenai prognosis karsinoma epidermoid mukosa paru menemukan bahwa stadium tumor merupakan faktor risiko independen yang mempengaruhi prognosis pasien. Prognosis pasien dengan stadium IA, IB dan IIB (tingkat kelangsungan hidup 10 tahun sebesar 87,5%) secara signifikan lebih baik dibandingkan dengan pasien dengan stadium IIIB dan IV (tingkat kelangsungan hidup 1 tahun sebesar 28,6%; tingkat kelangsungan hidup 2 tahun sebesar 0, p = 0,001). Tingkat histologis juga merupakan faktor penting dalam prognosis, dengan pasien dengan tumor tingkat rendah memiliki prognosis yang lebih baik (tingkat kelangsungan hidup 1 tahun 80%; tingkat kelangsungan hidup 5 tahun 57,1%) dibandingkan pasien dengan tumor tingkat tinggi (tingkat kelangsungan hidup 1 tahun 20%) (p = 0,035), tetapi bukan merupakan faktor risiko independen untuk prognosis (p = 0,054). Dampak penilaian histologis pada prognosis pasien juga dikonfirmasi oleh Yu Changhai dkk. Mereka secara retrospektif merangkum 34 kasus karsinoma epidermodisplasia mukinosa paru primer yang direseksi melalui pembedahan, di mana 23 kasus memiliki karsinoma epidermodisplasia mukinosa paru ganas tingkat rendah dan satu kasus memiliki metastasis kelenjar getah bening, dengan tingkat kelangsungan hidup 100%, 100% dan 90,9% pada 1, 3 dan 5 tahun, masing-masing; 11 pasien yang sangat ganas dengan 63,64% metastasis kelenjar getah bening dan pasca operasi. Selain itu, semakin tua usia pasien, semakin besar kemungkinan ia mengembangkan tumor bermutu tinggi, dan anak-anak memiliki prognosis yang lebih baik daripada orang dewasa. Dari sudut pandang biologis molekuler, keberadaan gen fusi MECT1-MAML2 juga merupakan faktor dalam prognosis, dan Behboudi dkk. menemukan bahwa mereka yang positif untuk fusi MECT1-MAML2 memiliki risiko kekambuhan metastasis lokal atau kematian terkait tumor yang lebih rendah dibandingkan mereka yang negatif (p = 0,0012). Ketika hanya kematian terkait tumor yang dipertimbangkan, median kelangsungan hidup individu yang positif fusi adalah >10 tahun, dibandingkan dengan median kelangsungan hidup 1,6 tahun untuk individu yang negatif. Hal ini menunjukkan bahwa keberadaan gen fusi MECT1-MAML2 juga merupakan faktor penting dalam prognosis.