[Definisi]
Pubertas prekoks adalah gangguan perkembangan di mana anak perempuan menunjukkan karakteristik seksual sekunder pada usia 8 tahun dan anak laki-laki pada usia 9 tahun. Pubertas prekoks sentral (CPP) disebabkan oleh peningkatan awal sekresi dan pelepasan hormon pelepas gonadotropin (GnRH) dari hipotalamus, yang mengarah pada aktivasi awal fungsi aksis gonad, yang menghasilkan perkembangan gonad dan sekresi hormon seks, perkembangan genital internal dan eksternal serta perkembangan karakteristik seksual sekunder.
[Etiologi]
1. Lesi organik pada sistem saraf pusat.
2. Pubertas dini perifer berubah.
3. CPP Idiopatik (ICPP) tanpa lesi organik. Sekitar 80% hingga 90% anak perempuan memiliki ICPP; hal yang sebaliknya terjadi pada laki-laki, di mana lebih dari 80% adalah organik.
[Diagnosis]
Diagnosis pubertas prekoks yang bergantung pada GnRH harus ditentukan terlebih dahulu, diikuti dengan diagnosis banding penyebabnya.
I. Dasar diagnostik
1. Kemunculan awal karakteristik seksual sekunder: sebelum usia 8 tahun untuk anak perempuan dan 9 tahun untuk anak laki-laki.
2. Peningkatan kadar serum gonadotropin hingga tingkat pubertas.
(1) Nilai gonadotropin basal: Jika karakteristik seksual sekunder telah mencapai tingkat pertengahan pubertas, nilai hormon luteinizing serum basal (LH) dapat digunakan sebagai skrining primer, misalnya> 5,0 IU / L, dapat ditentukan bahwa aksis gonad telah diaktifkan dan tidak perlu melakukan tes stimulasi hormon pelepas gonadotropin (GnRH).
(2) Tes eksitasi GnRH: Tes ini merupakan alat diagnostik penting bagi mereka yang sumbu gonadnya teraktivasi, tetapi nilai gonadotropin basalnya tidak meningkat.
___Metode uji eksitasi GnRH: GnRH (gonarelin) secara rutin diberikan secara intravena dengan dosis 2,5 μg/kg atau 100 μg/m2, sampel darah diambil pada 0 menit, 30 mln dan 60 menit dan konsentrasi serum LH dan hormon perangsang folikel (FSH) diukur (uji GnRHa klasik 120 menit dapat dihilangkan). Efek stimulasi analog GnRH sintetis (GnRHa) lebih kuat daripada efek alami, dengan puncaknya pada 60-120 menit, tetapi penggunaannya dalam diagnosis rutin tidak dianjurkan.
___Nilai titik potong puncak eksitasi LH untuk diagnosis CPP: tergantung pada uji gonadotropin yang digunakan. Ketika diukur dengan radioimmunoassay, puncak LH harus> 12,0 IU / L pada anak perempuan dan> 25,0 IU / L pada anak laki-laki, dan puncak LH / puncak FSH harus> 0,6-1,0 untuk diagnosis CPP; bila diukur dengan immunochemiluminescence assay (ICMA), puncak LH harus> 5,0 IU / L. Puncak LH> 5,0 IU / L, puncak LH / puncak FSH> 0,6 (kedua jenis kelamin) dapat mendiagnosis CPP; jika puncak LH / puncak FSH> 0,3, tetapi <0,6, tindak lanjut yang dekat harus dikombinasikan dengan tindak lanjut klinis dan ulangi tes jika perlu untuk menghindari diagnosis yang terlewat.
3. Pembesaran gonad: anak perempuan dengan volume ovarium >1m1 dan beberapa folikel berdiameter >4mm yang terlihat pada USG; anak laki-laki dengan volume testis ≥4ml dan pembesaran progresif seiring dengan durasi penyakit.
4. Pertumbuhan linear dipercepat.
5. Usia tulang melebihi usia 1 tahun atau lebih.
6. Kadar hormon seks serum meningkat ke tingkat pubertas.
Dari semua hal di atas, 1, 2 dan 3 adalah kriteria diagnostik yang paling penting dan esensial. Namun demikian, jika perjalanan penyakitnya sangat singkat pada saat presentasi, nilai eksitasi GnRH mungkin tumpang tindih dengan nilai prapubertas dan tidak memenuhi nilai cut-off diagnostik di atas; hal yang sama berlaku untuk ukuran ovarium. Anak-anak tersebut harus diikuti untuk perkembangan paraphimosis dan percepatan pertumbuhan linier dan tes di atas harus diulang jika perlu. Pada wanita, akselerasi pertumbuhan linier selama masa pubertas biasanya terjadi sekitar enam bulan hingga satu tahun setelah permulaan perkembangan payudara (tahap B2 hingga B3) dan berlangsung selama satu hingga dua tahun; namun, dalam beberapa kasus, hal ini dapat terjadi lebih lambat, bahkan pada sekitar 5% anak-anak satu tahun sebelum atau pada tahun menarche. Pada anak laki-laki, akselerasi pertumbuhan terjadi ketika volume testis sekitar 8-10 ml atau satu tahun sebelum perubahan suara, dan berlangsung lebih lama daripada anak perempuan. Usia tulang prematur hanya merupakan indikasi peningkatan kadar hormon seks selama periode waktu tertentu dan bukan merupakan indikator spesifik untuk diagnosis CPP.
Singkatnya, diagnosis CPP adalah diagnosis yang komprehensif, dengan masalah intinya adalah bahwa CPP harus bergantung pada GnRH, dan sifat progresif perkembangan seksual pada tindak lanjut klinis sangat penting.
Diagnosis etiologi
Semua anak yang didiagnosis dengan CPP harus dikeluarkan dari tumor dan harus menjalani MRI atau CT pada area pelana tengkorak, yang lebih baik daripada CT dalam menyelesaikan lesi organik hipotalamus dan kelenjar hipofisis.
Diagnosis banding
Meskipun tes stimulasi GnRH secara luas dapat membedakan antara pubertas prekoks sentral dan perifer, kondisi berikut harus dibedakan.
1. perkembangan payudara prekoks sederhana: yaitu pubertas prekoks sentral parsial (PICPP), di mana FSH meningkat secara nyata setelah eksitasi GnRH (juga meningkat pada anak perempuan prapubertas normal setelah eksitasi), tetapi LH tidak meningkat secara signifikan (sebagian besar <5 IU / L) dan FSH / LH> 1. Namun, perlu dicatat bahwa PICPP berubah menjadi CPP tanpa adanya prekursor klinis. oleh karena itu, diagnosis PICPP perlu ditindaklanjuti secara teratur setelah diagnosis, terutama pada kasus pembesaran payudara yang berulang atau persisten, dengan tes provokasi berulang jika perlu.
2. CPP yang ditransformasikan dari pubertas prekoks non-tengah: misalnya hiperplasia adrenokortikal kongenital, sindrom McCune-Albright, dll. Perhatian harus diberikan untuk memantau terjadinya CPP selama pengobatan penyakit primer.
Ini adalah jenis khusus pubertas dini di mana LH darah basal meningkat pada tahap awal penyakit, tetapi tidak setelah stimulasi GnRH, dan hanya setelah penyakit yang lebih lama berubah menjadi CPP sejati.
[Pengobatan farmakologis].
Pengobatan CPP difokuskan pada peningkatan tinggi badan dewasa anak, dan perhatian juga harus diberikan untuk mencegah masalah psikologis yang terkait dengan pematangan dini dan menarche dini. Analog GnRH (GnRHa) umumnya digunakan untuk mengobati CPP, dan di Cina, formulasi GnRHa extended-release saat ini tersedia untuk anak-anak: Triptorelin dan Leuprorelin asetat; yang pertama tersedia sebagai DecapeptyI Dep dan Diphereline; yang terakhir tersedia sebagai Enanteline. Diphereline; yang terakhir adalah Enantone.
GnRHa dapat secara efektif menghambat sekresi LH, menyebabkan gonad menangguhkan perkembangan dan sekresi hormon seks untuk kembali ke keadaan pra-pubertas, sehingga menunda pertumbuhan dan fusi epifisis dan mencapai tujuan memperpanjang tahun pertumbuhan dan meningkatkan tinggi akhir di masa dewasa sebanyak mungkin.
I. Indikasi penggunaan GnRHa
1. Untuk tujuan meningkatkan tinggi badan seumur hidup di masa dewasa, indikasinya adalah untuk anak-anak dengan potensi pertumbuhan yang terganggu secara signifikan dan potensi pertumbuhan residual, yaitu mereka yang memiliki usia tulang yang sangat lanjut dan epifisisnya belum mulai menyatu, sebagai berikut: (1) usia tulang: usia tulang ≥ 2 tahun; anak perempuan ≤ 11,5 tahun, anak laki-laki ≤ 12,5 tahun. (2) Prediksi tinggi badan dewasa: ≤150 cm untuk anak perempuan dan ≤160em untuk anak laki-laki, atau di bawah target tinggi badan genetik mereka dikurangi 2 SD. (3) Usia tulang/usia > 1, usia tulang/usia pada tinggi badan > 1, atau tinggi SDS < -2 SDS yang dinilai dari usia tulang. (4) Perkembangan perkembangan seksual yang cepat dengan pertumbuhan usia tulang/pertumbuhan usia > 1.
2. Indikasi kehati-hatian: Kondisi berikut kurang efektif dalam meningkatkan tinggi badan orang dewasa dan harus digunakan dengan hati-hati: (1) anak perempuan > 11,5 tahun dan anak laki-laki > 12,5 tahun pada saat pengobatan Kepi; (2) mereka yang tinggi badan target genetiknya adalah 2 standar deviasi di bawah nilai referensi normal (-2SDS). Penyebab lain dari perawakan pendek harus dipertimbangkan.
3. Indikasi penggunaan yang tidak tepat: Pengobatan GnRHa saja tidak efektif dalam meningkatkan tinggi badan pada usia dewasa jika (1) usia tulang ≥11,5 tahun pada anak perempuan dan ≥13,5 tahun pada anak laki-laki, dan (2) 1 tahun setelah menarche pada anak perempuan atau setelah ejakulasi pada anak laki-laki.
4, tidak perlu menerapkan indikasi: (1) proses pematangan seksual lambat (usia tulang tidak berkembang melampaui usia perkembangan) orang tidak perlu pengobatan bila dampaknya pada tinggi badan orang dewasa tidak signifikan. (2) Laju pertumbuhan tinggi badan yang cepat, meskipun usia tulang bertambah, membuat usia tinggi badan lebih besar daripada usia tulang dan tidak memprediksi adanya penurunan tinggi badan di masa dewasa. Namun, karena proses pematangan pubertas bersifat dinamis, penilaian setiap individu juga harus dinamis. Setelah diagnosis CPP ditetapkan, mereka yang awalnya dinilai tidak memerlukan pengobatan untuk saat ini harus ditinjau secara teratur untuk perubahan tinggi badan dan usia tulang, dan kebutuhan akan pengobatan harus dievaluasi kembali secara berkala untuk mengembangkan rencana pengobatan sesuai kebutuhan.
Metode aplikasi GnRHa
1. Dosis: 80-100μg/kg untuk dosis pertama, diikuti dengan dosis penguat setelah 2 minggu, dan kemudian setiap 4 minggu sekali (tidak lebih dari 5 minggu) dengan dosis 60-80μg/kg. Dosis harus disesuaikan secara individual, tergantung pada penekanan fungsi aksis gonad (termasuk karakteristik seksual, kadar hormon seks, dan perkembangan usia tulang), dan bagi mereka yang memiliki penekanan yang buruk dapat merujuk pada dosis pertama, dengan jumlah maksimum adalah 3,75 mg/kali. Untuk mengetahui secara pasti bagaimana perkembangan usia tulang, klinisi harus menilai dan membandingkan usia tulang secara pribadi sebelum dan sesudah pengobatan, dan tidak boleh membuat penilaian berdasarkan laporan radiologi saja.
Setelah itu, konsentrasi estradiol serum basal (E2) atau apusan vagina (indeks kematangan) harus ditinjau secara berkala pada anak perempuan dan tingkat testosteron serum basal pada anak laki-laki untuk menentukan fungsi sumbu gonad. Pada anak laki-laki, kadar testosteron serum basal diulang untuk menentukan penekanan fungsi aksis gonad. Usia tulang harus ditinjau ulang setiap 6-12 bulan dan ultrasonografi rahim dan ovarium harus diulang pada anak perempuan.
3.Jalannya pengobatan: Untuk meningkatkan tinggi badan di masa dewasa, perjalanan GnRHa umumnya memakan waktu setidaknya 2 tahun, dan disarankan untuk menghentikan pengobatan pada anak perempuan ketika mereka berusia 12,0-12,5 tahun, di mana pada saat itu seringkali sulit untuk terus meningkatkan tinggi badan di masa dewasa jika pengobatan diperpanjang. Bagi mereka yang memulai pengobatan pada usia yang lebih muda, jika usia mereka telah menyusul usia tulang mereka, dan usia tulang mereka telah mencapai usia normal inisiasi pubertas (≥8 tahun), tinggi badan yang diprediksi dapat mencapai tinggi target genetik ketika obat dapat dihentikan, sehingga fungsi sumbu gonad mereka dapat dimulai kembali, dan harus ditindaklanjuti secara teratur.
III. Pemantauan pasca penghentian
Tinggi badan, berat badan, dan pemulihan paraphimosis dan fungsi aksis gonad harus ditinjau ulang setiap enam bulan setelah pengobatan. Anak perempuan biasanya menunjukkan menarche dalam waktu 2 tahun setelah menghentikan pengobatan.
IV. Manajemen retardasi pertumbuhan dalam pengobatan GnRHa
Tingkat pertumbuhan dalam enam bulan pertama pengobatan GnRHa tidak berubah secara signifikan dibandingkan dengan sebelum pengobatan, dan setelah enam bulan umumnya kembali ke tingkat pertumbuhan pra-pubertas (sekitar 5 cm/tahun), dan beberapa anak memiliki tingkat pertumbuhan <4 cm/tahun setelah 1 sampai 2 tahun pengobatan. Mengurangi dosis pengobatan GnRHa tidak menghasilkan pertumbuhan yang lebih baik, melainkan berisiko mempercepat usia tulang. Dalam beberapa tahun terakhir, GnRHa dan hormon pertumbuhan manusia rekombinan (rhGH) telah digunakan secara internasional untuk mengatasi keterbelakangan pertumbuhan, tetapi perlu dicatat bahwa pada anak-anak berusia ≥13,5 tahun (perempuan) atau 15 tahun (laki-laki), potensi pertumbuhan lempeng pertumbuhan tulang telah habis, dan bahkan dengan penambahan rhGH, peningkatan pertumbuhan seringkali tidak signifikan.
Penggunaan rhGH harus diindikasikan secara ketat dan hanya boleh digunakan ketika prediksi tinggi badan dewasa anak tidak mencapai tinggi target; GH harus diberikan dengan dosis terapi farmakologis [0,15-0,20 U/(k g•d)] dan efek samping harus dipantau secara ketat (kontraindikasi penggunaan rhGH dan pemantauan efek samping selama pengobatan sama seperti untuk gangguan retardasi pertumbuhan lainnya).
[Pengobatan etiologi].
Dalam kasus CPP non-spesifik, pengobatan etiologi bersamaan harus ditekankan (misalnya pengobatan bedah tumor pelana, pemberian kortisol bersamaan untuk hiperplasia adrenokortikal kongenital yang dikombinasikan dengan CPP). Namun demikian, pada anak-anak dengan malformasi hipotalamus dan kista arachnoid, pembedahan ditunda jika tidak ada tanda-tanda tekanan kranial yang meningkat, dan mereka diperlakukan sebagai ICPP saja.
Singkatnya, pubertas dini adalah kelainan perkembangan seksual multi-kausal dan identifikasi penyebabnya sangat penting. Identifikasi pubertas prekoks yang bergantung pada GnRH harus menyingkirkan patologi organik sentral, terutama pada anak laki-laki dan pada mereka yang berusia di bawah 6 tahun (kedua jenis kelamin). Pengobatan GnRHa dapat dianggap sebagai pilihan pertama untuk CPP idiopatik, tetapi indikasi penggunaannya perlu dirasionalisasi dan keseimbangan pertumbuhan/maturasi harus dipantau, dinilai, dan dikelola selama pengobatan untuk mencapai peningkatan tinggi badan dewasa.