Regimen pengobatan standar untuk pasien yang terinfeksi virus hepatitis C (keenam genotipe) adalah pegylated interferon alfa-2a (Peg-interferon) yang dikombinasikan dengan ribavirin. Meskipun respon virologi berkelanjutan (SVR) hampir setara dengan penyembuhan virologi dan rejimen pengobatan di atas juga mengurangi kemungkinan pasien mengembangkan penyakit hati progresif. Respon virologis yang berkelanjutan dicapai pada sekitar 45% pasien hepatitis C yang terinfeksi genotipe-1. Polimorfisme nukleotida tunggal dalam genom manusia memengaruhi seberapa baik pasien merespons interferon. Namun, jika pasien mengalami sirosis, tingkat respons terhadap pengobatan berkurang. Banyak efek samping yang terjadi selama pengobatan, sehingga banyak pasien tidak dapat mentoleransi Peg-interferon dan ribavirin. Penghambat protease NS3/4A generasi pertama, Telaprevir dan Boceprevir, telah terbukti meningkatkan tingkat respons terhadap pengobatan pada pasien hepatitis C genotipe-1 yang baru pertama kali diobati dan yang telah diobati sebelumnya. Namun, obat-obatan ini juga lebih rumit untuk diberikan dan memiliki efek samping tambahan ketika dikombinasikan dengan Peg-interferon dan ribavirin. Untuk menghindari efek samping dari interferon, para peneliti telah mulai mengembangkan obat dengan efek antivirus langsung. Polimerase RNA HCV menambahkan ribonukleoprotein monotripofosfat ke ujung ketiga untai RNA yang baru lahir. Polimerase HCV NS5B memiliki 65% homologi di semua genotipe HCV, menjadikan polimerase sebagai target pan-genotipe untuk aksi antivirus. Beberapa penghambat RNA polimerase yang secara selektif menargetkan polimerase RNA yang bergantung pada RNA HCV NS5B menunjukkan aktivitas anti-HCV yang kuat secara in vitro dan in vivo Sofosbuvir adalah diastereomer tunggal yang berasal dari obat prekursor nukleosida nukleosida 2′-dehidro-2′-floro-2′-C-metilurasil. Bagian aminofosfatnya meningkatkan ketersediaan hayati serta memfasilitasi pengangkutan nukleotida ke dalam hepatosit untuk menghasilkan uridin trifosfat konsentrasi tinggi, yang merupakan penghambat polimerase aktif. Dalam The Lancet, Kris Kowdley dan rekan-rekannya mengevaluasi kemanjuran dan keamanan kombinasi sofosbuvir, interferon Peg, dan ribavirin pada pasien hepatitis C yang belum menerima terapi sebelumnya. Penelitian ini merupakan penelitian klinis fase 2 dengan label terbuka di mana subjek diacak ke dalam tiga kelompok: kelompok A memiliki rejimen pengobatan sofosbuvir selama 12 minggu yang dikombinasikan dengan interferon Peg dan ribavirin, dengan 52 subjek di kelompok A; dan kelompok B memiliki rejimen pengobatan sofosbuvir selama 24 minggu yang dikombinasikan dengan interferon Peg dan ribavirin, dengan 125 subjek; Rejimen pengobatan untuk Grup C (jumlah subjek 155) adalah sofosbuvir yang dikombinasikan dengan interferon Peg dan ribavirin selama 12 minggu; setelah 12 minggu pengobatan, subjek dalam Grup C dibagi lagi menjadi 2 kelompok, 75 di Grup C1, yang diobati dengan sofosbuvir hanya setelah 12 minggu, dan 75 di Grup C2, yang diobati dengan sofosbuvir yang dikombinasikan dengan pengobatan ribavirin. Para peneliti memasukkan pasien dengan hepatitis C genotipe 4 dan 6 pada kedua Kelompok B. Analisis intensi untuk mengobati menunjukkan angka SVR berikut ini pada setiap kelompok pada minggu ke-24: 89% (46) pada Kelompok A, 89% (97) pada Kelompok B, dan 87% (135) pada Kelompok C. Pada pasien-pasien ini, rejimen tiga kali lipat sama efektifnya pada 12 minggu seperti pada 24 minggu. Respons virologi yang cepat terlihat pada 94-98 persen pasien; oleh karena itu, tidak perlu menyesuaikan durasi pengobatan untuk mencapai respons virologi. Ketika membandingkan subtipe 1a dan 1b, para peneliti tidak menemukan perbedaan yang signifikan dalam tingkat respons. Efek samping dari pengobatan terutama disebabkan oleh Peg-interferon dan ribavirin dan bermanifestasi sebagai anemia dan neutropenia. Beberapa pasien memerlukan pengurangan dosis ribavirin karena konsentrasi hemoglobin kurang dari 100 g/L. Karena tidak ada kelompok kontrol monoterapi sofosbuvir yang dibentuk dalam penelitian ini (rejimen pengobatan tidak termasuk interferon), sulit untuk menentukan efek samping yang disebabkan oleh sofosbuvir. Dari 125 pasien di Kelompok B, 18 (14%) menghentikan pengobatan karena reaksi yang merugikan ini. Jadi apa kekurangan dari penelitian ini? Pertama, pasien yang didaftarkan rata-rata berusia lebih tua. Dan para peneliti mengecualikan pasien dengan sirosis dan mereka yang sebelumnya telah menerima interferon tetapi tidak merespons pengobatan. Pasien dalam kedua kategori ini memiliki tingkat respons yang rendah terhadap interferon sendiri, mungkin karena respons yang berkurang terhadap interferon, atau non-respons bawaan terhadap interferon, atau usia, atau kompleksitas quasispesies virus, kelainan struktur jaringan hati, dan pirau pembuluh darah. Dalam penelitian ini, pasien memiliki tingkat respons yang lebih tinggi terhadap pengobatan daripada pasien dengan protease inhibitor generasi pertama, dan rejimen pengobatan lebih sederhana dan lebih pendek, tetapi sayangnya, kelompok kontrol yang menerima interferon Peg, ribavirin, dan protease inhibitor generasi pertama tidak ditetapkan dalam penelitian ini. Dan, para peneliti juga tidak membentuk kelompok kontrol yang hanya menggunakan Sofosbuvir dan ribavirin tanpa interferon. Hasil penelitian terbaru menunjukkan bahwa – pada pasien HCV dengan genotipe 1 yang belum pernah menerima pengobatan sebelumnya – pengobatan dengan Sofosbuvir dan ribavirin juga dapat mencapai SVR yang tinggi, jadi walaupun terapi tanpa interferon dapat mengakibatkan durasi pengobatan yang lebih lama, kita masih perlu mengidentifikasi pasien yang dapat diobati dengan interferon. pasien yang dapat diobati dengan rejimen bebas interferon. Dalam penelitian ini, para peneliti mencatat bahwa rejimen 24 minggu juga efektif pada pasien dengan genotipe 4 dan 6 berdasarkan seberapa baik mereka merespons pengobatan, tetapi penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengonfirmasi kesimpulan tersebut. Mutasi HCV polymerase Ser282Thr menyebabkan resistensi terhadap 2′-C-methylnucleoside. Dalam penelitian ini, pengurutan populasi tidak mengungkapkan perkembangan resistensi, yang menunjukkan bahwa pencegahan resistensi terhadap kompleks tersebut dapat dipastikan. Kekambuhan terjadi pada 1-4% pasien. Pada saat ini kami tidak yakin apakah haplotipe IL28b memengaruhi tingkat respons pasien terhadap pengobatan, tetapi pada pasien yang tidak memiliki haplotipe IL28B CC, hanya sedikit yang kambuh. Mengapa beberapa pasien kambuh tidak diketahui, tetapi fakta bahwa kekambuhan penyakit terjadi karena adanya virus tipe liar daripada virus yang kebal obat menunjukkan bahwa obat tersebut gagal menghilangkan virus dari hati atau beberapa tempat tersembunyi. Para peneliti juga menemukan bahwa konsentrasi trifosfat lebih tinggi pada sel hati daripada sel mononuklear darah tepi. Apa arti hasil ini bagi pilihan pengobatan hepatitis C? Meskipun masih ada pertanyaan yang tidak dapat dijawab, tingkat respons terhadap pengobatan yang diamati dalam penelitian ini sebelumnya tidak teramati. Pada saat yang sama, penelitian ini menarik perhatian pada kemanjuran tambahan obat antivirus langsung (yang disebut rejimen cadangan interferon). Beberapa obat lain dalam kelas yang sama memiliki tingkat kesembuhan yang sama tingginya bila dikombinasikan dengan interferon dan ribavirin. Sebagai contoh, Simeprevir (penghambat protease) yang dikombinasikan dengan interferon Peg dan ribavirin. Contoh lain adalah penggunaan faldaprevir (protease inhibitor), MK5172 (protease inhibitor) dan Daclatasvir (NS5A inhibitor) pada pasien dengan genotipe 1 dan 4 memiliki tingkat kesembuhan yang sama tingginya. Juga telah dibuktikan bahwa Peg interferon-λ sama efektifnya dibandingkan dengan Peg interferon-α dan yang terakhir memiliki profil toksisitas hematologi yang lebih rendah. Data ini mendukung penggunaan Sofosbuvir dan obat lain dengan efek antivirus langsung untuk pengobatan pasien hepatitis C genotipe 1. Sementara itu, para peneliti juga sedang mengembangkan rejimen kombinasi bebas interferon baru untuk mengatasi keterbatasan yang melekat pada interferon itu sendiri. Kita berada di persimpangan jalan untuk mengobati hepatitis C. Bagi banyak pasien, rejimen bebas interferon akan menjadi pilihan pengobatan yang layak. Namun, mengingat tingginya SVR yang dicapai dengan penggunaan interferon jangka pendek dan antivirus langsung, apakah mungkin untuk menerapkan rejimen di atas pada pasien yang dapat mentoleransi terapi interferon juga? Atau apakah ketidakcukupan interferon itu sendiri akan mencegah pasien menerima terapi interferon? Seberapa efektifkah rejimen di atas pada pasien yang sebelumnya tidak merespons terapi interferon? Bagaimana kemanjuran rejimen ini pada pasien hepatitis C yang memiliki sirosis komorbiditas? Dalam The Lancet Infectious Diseases, Eric Lawitz dan rekan-rekannya mempublikasikan hasil penelitian mereka, di mana rejimen mereka dikaitkan dengan tingkat respons pengobatan yang tinggi pada pasien hepatitis C genotipe 1, 2, dan 3. Rejimen pengobatan yang dipilih dalam penelitian Lawitz et al adalah Sofosbuvir, Peg interferon, dan ribavirin selama 12 minggu, dan mereka menemukan bahwa 92 persen dari 25 pasien yang terinfeksi genotipe 2 atau 3 mencapai SVR. Regimen 24 minggu, atau pengaruh Sofosbuvir yang dikombinasikan dengan penghambat NS5a seperti Daclatasvir terhadap kemanjuran. Namun, ketika melihat dampak rejimen tanpa interferon pada tingkat respons pengobatan pada pasien hepatitis C dengan genotipe 2 dan 3, hal ini tidak sebanding. Kita perlu menyadari bahwa Sofosbuvir dan antivirus langsung lainnya tidak dikembangkan sebagai tambahan untuk interferon. Kami akan terus mencari rejimen baru yang efektif tanpa interferon. Banyak dari studi klinis Fase 3 yang saat ini sedang berlangsung adalah untuk rejimen bebas interferon, dan studi ini akan mengkonfirmasi dampak rejimen alternatif interferon dan bebas interferon pada kemanjuran pengobatan pada pasien dengan hepatitis C pada berbagai tahap penyakit. Pengobatan untuk hepatitis C adalah bagian dari pengendalian penyakit: kita perlu “meningkatkan” rejimen bebas interferon. Idealnya, pengobatan harus ditingkatkan tanpa meningkatkan biaya pengobatan.