Kata kunci
Osifikasi heterotopik (HO) mengacu pada pembentukan tulang dalam jaringan yang biasanya tidak memiliki sifat pengerasan. Ini mencakup osifikasi heterotopik sekunder akibat cedera otot dan tulang; osifikasi heterotopik neurogenik; dan displasia fibrosa progresif ossificansprogressive (FOP). Ciri utamanya adalah pembentukan tulang kalsifikasi yang cepat pada jaringan lunak dan pembentukan jaringan tulang ektopik 3 hingga 12 minggu setelah cedera, menyebabkan gejala seperti pembengkakan periartikular, nyeri, gangguan gerakan sendi, dan bahkan pelampiasan saraf perifer dan ulkus tekanan. Insiden osifikasi heterotopik sangat bervariasi dalam literatur, dengan kejadian HO pada pasien dengan faktor risiko berkisar antara 80% hingga 90% setelah artroplasti pinggul total.
1. Patologi HO, diagnosis dan penilaiannya
1.1 Patologi HO adalah nekrosis otot lokal awal, infiltrasi sel inflamasi masif dengan proliferasi fibroblast masif dan sejumlah kecil pembentukan jaringan fibrosa. Inti lapisan dalam adalah jaringan lunak yang dapat ditembus oleh sinar-X dan mengandung sejumlah besar sel mesenkim yang tidak berdiferensiasi yang berkembang biak, sel-sel gelendong ini kaya akan kromatin, nukleus bersifat polimorfik, kadang-kadang gambar mitosis dapat dilihat, tetapi morfologi sel normal; lapisan tengah memiliki sejumlah besar jaringan seperti tulang dan osteoblas yang melimpah, dan ada banyak tulang kanselus yang ramping. Lapisan luar memiliki sejumlah besar endapan mineral, membentuk cangkang, dan akhirnya menjadi tulang seperti lempeng padat, dengan osteoblas dan osteoklas terlihat aktif dalam remodelling tulang.
1.2 Diagnosis
(1) Presentasi klinis: gejala-gejala seperti pembengkakan periartikular, nyeri, gangguan pergerakan sendi, dan bahkan pelampiasan saraf perifer dan ulkus tekanan. Mirip dengan selulitis, tromboflebitis, osteomielitis atau tumor. Biasanya muncul dalam waktu 14 bulan setelah cedera, tetapi juga pernah dilaporkan muncul setelah 1 tahun.
(2) Tes pencitraan: Sinar-X dapat dengan jelas mendiagnosis HO 4 hingga 6 minggu setelah onset osifikasi; CT dapat mengklarifikasi lokasi HO yang tepat dan hubungannya dengan sendi dan otot di sekitarnya; pemindaian tulang dapat mendeteksi HO positif 2,5 minggu setelah onset osifikasi dan membantu menentukan aktivitas dan kematangan HO.
(3) Tes laboratorium: Pengukuran prostaglandin E2 (PGE2) urin 24 jam, serum alkaline phosphatase (AKP), kadar kalsium darah, dan peningkatan PGE2 urin 24 jam menunjukkan bahwa penyelidikan lebih lanjut harus dilakukan.
1.3 Penilaian semuanya didasarkan pada tanda-tanda radiografi dan umumnya dilakukan dengan 2 cara berikut ini.
(1) Kriteria penilaian untuk osifikasi heterotopik di sekitar pinggul (Brooker 1993). grade 0: tidak ada kalsifikasi jaringan lunak; grade 1: lesi osifikasi kecil yang terpisah pada pinggul; grade 2: gambar osifikasi panggul femur proksimal yang terpisah lebih dari 1 cm; grade 3: gambar osifikasi panggul femur proksimal yang terpisah kurang dari 1 cm: grade 4: osifikasi lengkap femur proksimal dan panggul, dengan ankilosis sendi.
(2) Kriteria penilaian untuk osifikasi heterotopik di sekitar sendi siku (Hahi et al.) Tingkat 1: kurang dari 30°; Tingkat 2: 30-60°; Tingkat 3: lebih besar dari 60°, tetapi tidak ada formasi jembatan ridge; Tingkat 4: formasi jembatan ridge ke arah ulnar humeri.
2. Mekanisme HO
Sebagian besar mekanisme terjadinya HO dianggap sebagai hasil dari kombinasi perdarahan, respon inflamasi dan sitokin setelah cedera jaringan lunak.
2.1 Christophe dkk. menemukan bahwa osteoblas ektopik mengekspresikan tingkat osteocalcin, osteonectin dan mRNA kolagen tipe I yang secara signifikan lebih tinggi daripada osteoblas normal. pembentukan HO berkaitan erat dengan kapasitas osteogenik seseorang, dan Takashi dkk. menyarankan bahwa kapasitas osteogenik potensial dapat memfasilitasi produksi osifikasi ektopik pasca operasi. Sitokin bonemorphogeneticprotein (BMP) memiliki kemampuan yang signifikan untuk menginduksi osteogenesis, dan penelitian pada hewan telah menunjukkan bahwa transplantasi BMP di luar sistem skeletal dapat menghasilkan pembentukan tulang ektopik. Pada manusia, ekspresi berlebih BMP-4 akibat mutasi pada gen BMP-4 merupakan penyebab penting osifikasi heterotopik. Eksisi tulang intraoperatif, pengupasan periosteum yang berlebihan, dan infeksi pascaoperasi juga merupakan penyebab penting osifikasi heterotopik. Studi tentang penanda HO dan tingkat molekuler telah membantu untuk memahami lebih lanjut etiologi HO, yang membutuhkan tiga prasyarat untuk perkembangannya:
(1) Sel punca mesenkimal atau sel prekursor dengan banyak potensi.
(2) Adanya faktor perangsang. Faktor-faktor perangsang utama adalah bonemor-phogeneticprotein (BMP), insulin-likegrowthfactortype-1 (IGF-1), transferergrowthfactor (TGF) dan prolaktin. （prolaktin, dll.
(3) Lingkungan yang sesuai untuk pembentukan tulang, perkembangan HO juga terkait dengan lingkungan jaringan lokal. Biopsi kulit dan jaringan lunak di lokasi osifikasi ektopik menunjukkan perubahan pada endotelium dan membran basal kapiler dan pembuluh darah kecil, yang dapat menyebabkan hipoksia pada jaringan lunak di sekitar sendi, yang menyebabkan perubahan metabolik dan berkontribusi pada perkembangan HO.
2.2 Stimulator utama terkait HO adalah:
(1) Gen BMP: Di antara banyak stimulator osifikasi ektopik yang diketahui, gen BMP paling erat kaitannya dengan osifikasi ektopik dan memiliki kemampuan untuk secara signifikan menginduksi pembentukan tulang. Penghapusan gen BMP-2 dan BMP-4 dapat menyebabkan kematian embrionik. tikus dengan penghapusan gen BMP-7 menunjukkan kelainan bentuk tengkorak, toraks, tungkai belakang, dll. Studi tentang penyakit displasia fibrosa osifikasi progresif telah menemukan bahwa peningkatan ekspresi mRNA BMP-4 pada sel pasien menyebabkan ekspresi berlebih BMP-4, menghasilkan osifikasi ektopik. bmp adalah anggota superfamili TGF-β, molekul protein yang dapat berdifusi yang, ketika disekresikan, menciptakan gradien konsentrasi lokal yang mempengaruhi perkembangan atau diferensiasi sel-sel di sekitarnya menuju osteoblas melalui beberapa jalur pensinyalan.
(2) gen c-fos: gen c-fos juga berperan penting dalam perkembangan tulang normal.
(3) Msx2: Dalam sebuah studi tentang penutupan prematur jahitan kranial, Liu et al. menemukan bahwa ekspresi Msx2 yang berlebihan menyebabkan penutupan dini jahitan kranial pada tikus yang sedang berkembang, bersama dengan osifikasi ektopik dari permukaan garis tengah jahitan sagital tengkorak.
(4) Gen antagonis BMP: Telah ditemukan bahwa downregulasi antagonis BMP juga dapat menyebabkan osifikasi ektopik. Lima antagonis BMP telah diidentifikasi, termasuk Nogginisation, dan antagonis ini memiliki afinitas yang berbeda dengan BMP yang berbeda. Mutasi pada gen Noggin telah ditemukan pada pasien dengan FOP, dan tikus dengan gen Noggin knockout dapat mengembangkan fitur yang mirip dengan yang terlihat pada pasien dengan displasia fibrosa osteogenik progresif.
3. Pencegahan dan pengobatan HO
3.1 Pencegahan HO adalah komplikasi klinis yang umum dalam ortopedi, dan perawatan pencegahan telah digunakan untuk mengurangi trauma dan perdarahan intraoperatif dengan meningkatkan teknik bedah dan pembilasan fragmen tulang dari area bedah dengan salin yang memadai; perawatan farmakologis: tetrafosfonat (diphos-phonates-EHDP), analgesik antiinflamasi non-steroid (NSAID); radioterapi; dan pembedahan untuk jaringan osifikasi ektopik yang mempengaruhi pergerakan sendi. eksisi bedah jaringan ektopik yang mengeras yang mengganggu pergerakan sendi. Namun demikian, hasilnya kurang memuaskan dan tidak mengurangi pembentukan HO.
3.2 Perawatan obat
（Penggunaan EHDP sebagian besar telah ditinggalkan karena jangka waktunya yang panjang, biaya tinggi, hasil yang tidak akurat dan efek samping.
(2) Obat anti-inflamasi dan analgesik non-steroid (NSAID) saat ini diakui sebagai obat yang paling efektif untuk mencegah pembentukan HO. Mekanisme kerjanya adalah memblokir sintesis prostaglandin dengan menghambat siklooksigenase, sehingga mengubah respons inflamasi lokal yang memicu rekonstruksi tulang dan menghambat diferensiasi sel mesenkim menjadi osteoblas. Penelitian pada hewan menemukan bahwa diferensiasi ini dimulai sejak 16-32 jam pasca cedera, oleh karena itu penggunaan NSAID harus dimulai pada hari ke-1 pasca operasi. Obat klinis yang umum digunakan adalah indometasin, yang diberikan selama 2 hingga 6 minggu, dengan penekanan pada pemberian awal 1 hingga 2 d pasca operasi; jika obat dimulai 5 hingga 7 d pasca operasi, obat ini tidak akan mencegah pembentukan HO. Efek samping utama NSAID adalah reaksi gastrointestinal dan sekitar 30% pasien gagal menyelesaikan pengobatan karena reaksi gastrointestinal. Kekhawatiran tetap ada mengenai apakah penggunaan NSAID setelah artroplasti prostetik dapat mempengaruhi pertumbuhan tulang ke permukaan prostesis, meningkatkan pelonggaran aseptik dan penyembuhan yang buruk pada osteotomi trokanterik mayor, dan hasil tindak lanjut jangka pendek menunjukkan bahwa hal ini bukan merupakan kemungkinan yang meningkat, tetapi dukungan lebih lanjut diperlukan dari studi tindak lanjut jangka panjang.
Terapi gen untuk HO berada pada tahap percobaan dan faktor-faktor yang telah ditemukan untuk mengurangi atau mencegah perkembangan HO adalah basicgibroblastgrowthfactor (bFGF); hNOG [Delta] B2; Noggin; terapi gen perlu diselidiki lebih lanjut.
3.4 Penanganan bedah Reseksi bedah adalah satu-satunya penanganan untuk pasien dengan disfungsi sendi yang parah akibat pembentukan HO. Pembedahan harus dilakukan setelah kematangan osifikasi ektopik, dan penelitian telah menunjukkan bahwa kematangan lesi dapat ditentukan secara akurat dengan mengukur rasio aktivitas metabolik HO ke tulang normal dengan pemindaian tulang serial. Pembedahan harus dilakukan tanpa adanya manifestasi fase akut seperti demam lokal dan eritema, dengan AKP normal dan pemindaian tulang yang normal atau mendekati normal; indeks pemindaian tulang kuantitatif serial harus dilakukan setelah 2-3 bulan penurunan dari fase stabil. garland mempertimbangkan waktu pembedahan untuk osifikasi heterotopik adalah: 6 bulan setelah trauma; 12 bulan setelah cedera tulang belakang; dan 18 bulan setelah cedera otak traumatis. Pendekatan bedah untuk pengangkatan osifikasi heterotopik pada siku dan pinggul juga dijelaskan. Siku: pendekatan postero-lateral: untuk lesi pada sisi postero-lateral siku; pendekatan antero-lateral: untuk lesi pada sisi anterior siku; pendekatan medial: untuk lesi pada sisi medial dan postero-medial siku, dan untuk kasus-kasus dengan perpindahan anterior saraf ulnaris. Pinggul: pendekatan anterior: untuk lesi anterior dan inferior; pendekatan posterior: untuk lesi posterior. Komplikasi utama reseksi bedah meliputi perdarahan, infeksi, fraktur dan kekambuhan pascaoperasi. Untuk mengurangi tingkat kekambuhan pasca operasi, NSAID atau radioterapi, atau kombinasi keduanya, harus secara rutin diberikan pada awal periode pasca operasi [.
3.5 Mekanisme kerja radioterapi adalah mencegah diferensiasi sel mesenkim pluripoten menjadi osteoblas dengan mengubah struktur DNA sel yang berdiferensiasi cepat. Mengenai keamanan radioterapi, ada konsensus bahwa dosis hingga 3000 cGy tidak menginduksi perkembangan sarkoma.
(1) Radioterapi diberikan dengan menggunakan akselerator linier 4-10mV atau mesin perawatan 60Co. Metode penyinaran meliputi radioterapi pra-operasi dan radioterapi pasca-operasi.
(2) Iradiasi pasca-operasi: Iradiasi profilaksis pasca-operasi difraksinasi dan dimulai dalam waktu 4 jam sebelum artroplasti pinggul total dan dalam waktu 48 jam setelah operasi, dengan dosis iradiasi 7-8Gy sekali, dengan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kejadian HO kelas 3 hingga 4. Literatur melaporkan penyinaran pasca operasi DT20Gy, 2Gy. dalam 10 dosis; pasca operasi DT10Gy, 2Gy. dalam 5 dosis; dan 1 penyinaran pasca operasi DT7-8Gy, dengan efek pencegahan yang sama dan tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik. Hasil penelitian menunjukkan bahwa pasien yang disinari DT5,5Gy sekali pasca operasi, baik yang disertai faktor risiko tinggi maupun tidak, memiliki profilaksis yang kurang efektif secara signifikan dibandingkan kelompok DT7Gy sekali, dan perbedaan antara keduanya signifikan.
(3) Iradiasi pra operasi: Penelitian telah menunjukkan bahwa iradiasi pra operasi 8Gy dapat secara efektif menghambat pembentukan HO. Schneider dkk. membandingkan dua kelompok kelinci dan tidak menemukan perbedaan dalam efek pencegahan antara iradiasi dosis tunggal pra operasi DT8Gy dan iradiasi fraksinasi pasca operasi.
Ringkasan
Tidak ada pengobatan yang dapat diandalkan untuk HO setelah HO berkembang selain eksisi bedah, jadi fokusnya adalah mencegah terjadinya HO. Metode yang lebih layak untuk mencegah terjadinya HO adalah analgesik antiinflamasi non-steroid dan radioterapi lokal, sementara analgesik antiinflamasi non-steroid dapat menyebabkan perdarahan gastrointestinal dan, yang lebih penting, mencegah penyembuhan fraktur setelah pemberian sistemik, yang merugikan penyembuhan fraktur di bagian tubuh lainnya. Untuk HO pada ekstremitas (mis. Sendi siku, dll.), penyinaran pra-operasi tidak memperpanjang waktu operasi dan tidak meningkatkan perdarahan intraoperatif karena tidak ada kontraindikasi untuk radioterapi. Ini tidak mempengaruhi penyembuhan luka pasca operasi. 7-8Gy untuk 1 radioterapi pra operasi adalah metode yang lebih disukai, dengan tindak lanjut pasca operasi selama lebih dari 6 bulan. HO setelah artroplasti pinggul mungkin memiliki efek buruk pada radioterapi pada pasien usia subur, dan profilaksis analgesik anti-inflamasi non-steroid pasca operasi dianggap sebagai andalan.