Dasar utama untuk membedakan antara sindrom Reye dan meningitis septik adalah pemeriksaan cairan serebrospinal, tes fungsi hati, dan tes biokimia darah.
Pada pasien dengan meningitis septik, perubahan inflamasi sering ditemukan pada pemeriksaan cairan serebrospinal, sedangkan pada sindrom Reye, sebagian besar cairan serebrospinal rutin dan tes biokimia adalah normal, kecuali untuk peningkatan tekanan cairan serebrospinal. Fungsi hati yang tidak normal, peningkatan amonia darah dan steatosis hati sering ditemukan pada sindrom Reye, tetapi hal ini tidak ditemukan pada meningitis septik.