Dasar utama untuk membedakan sindrom Richter dari meningitis septik adalah pemeriksaan cairan serebrospinal, tes fungsi hati dan tes biokimia darah.
Pada pasien dengan meningitis septik, perubahan inflamasi sering ditemukan pada pemeriksaan cairan serebrospinal, sedangkan pada sindrom Reye, selain peningkatan tekanan cairan serebrospinal, sebagian besar cairan serebrospinal rutin dan tes biokimia adalah normal. Fungsi hati yang tidak normal, peningkatan amonia darah dan steatosis hati sering ditemukan pada sindrom Reye, tetapi hal ini tidak ditemukan pada meningitis septik.