Terapi yang ditargetkan secara molekuler untuk tumor umumnya digunakan untuk reseptor sel, sinyal dan anti-angiogenesis. Ada dua kelas utama obat ini, antibodi monoklonal dan senyawa molekul kecil, antibodi monoklonal termasuk Herceptin (Trastuzumab, Herceptin), Rituximab (Merova), IMC-C225 (cetuximab, Erbitux, Erbitux) dan Bevacizumab (Avastin). Senyawa molekul kecil yang biasa digunakan adalah: Glivec (STI51, Glivec), Iressa (ZD1839, Gefitinib, Eressa), Erlotinib (Tarceva, OSI-774, Troche), Sorafenib (Sorafenib, Doksorubisin), Sunitinib ( Sutent, SU11248, Sunitinib), Lapatinib (Lapatinib), Vandetanib (Vandetanib), Dasatinib (Sprycel, Dasatinib), dll. Herceptin (Trastuzumab) Herceptin (Trastuzumab) adalah antibodi monoklonal chimera manusia/tikus yang menargetkan produk proto-onkogen HER-2/neu, yang secara khusus menargetkan sel kanker payudara yang mengekspresikan reseptor HER-2 secara berlebihan. Disetujui FDA untuk digunakan dalam kombinasi dengan tamsulosin sebagai pilihan pengobatan lini pertama untuk kanker payudara stadium lanjut dengan ekspresi berlebih HER-2/neu atau di mana terapi antrasiklin tidak sesuai. Sebagai agen tunggal, obat ini dapat digunakan sebagai pengobatan lini ketiga untuk kanker payudara stadium lanjut di mana tylosin, antrasiklin, dan terapi hormonal gagal. Toksisitas utama Herceptin adalah reaksi infus dan beberapa kardiotoksisitas; oleh karena itu, penggunaan bersamaan dengan antrasiklin tidak dianjurkan. 1,2 Rituximab (melphalan) Rituximab (melphalan) adalah antibodi monoklonal chimera manusia/tikus yang menargetkan CD20 dan telah menjadi kemajuan terpenting dalam pengobatan limfoma ganas tingkat rendah dalam beberapa tahun terakhir. Pada limfoma sel B ganas tingkat rendah yang kambuh meskipun telah menjalani kemoterapi berulang kali, penelitian telah melaporkan bahwa monoterapi Rituximab sebagai pengobatan lini pertama untuk limfoma sel B ganas tingkat rendah dapat dipertahankan selama 6 bulan pada pasien yang efektif dan stabil, dengan tingkat kemanjuran yang dievaluasi sebesar 47% pada 6 minggu dan tingkat kemanjuran secara keseluruhan sebesar 73% pada 6 bulan, di mana 37% di antaranya merupakan CR. Remisi bebas progresivitas dapat dicapai hingga 34 bulan dan dapat ditoleransi dengan sangat baik oleh pasien. Kombinasi Rituximab dan CHOP untuk pengobatan limfoma sel B ganas tingkat rendah menunjukkan kemanjuran keseluruhan sebesar 95%, termasuk CR sebesar 55%. sel positif. 1,3 IMC-C225 (cetuximab, Erbitux, Erbitux) IMC-C225 (cetuximab, Erbitux) adalah antibodi monoklonal chimera manusia/tikus anti-EGFR yang paling canggih secara klinis yang tersedia, dan IMC-C225 yang dikombinasikan dengan CPT-11 telah terbukti efektif pada pasien kanker kolorektal positif EGFR yang gagal menjalani terapi CPT-11. IMC-C225 yang dikombinasikan dengan CPT-11+5-Fu+CF meningkatkan kemanjuran kemoterapi pada kanker kolorektal dengan EGFR-positif; Rosenberg AH et al. Efek samping utama IMC-C225 adalah ruam. Studi saat ini menyimpulkan bahwa pada kanker kolorektal, kemanjurannya relatif baik ketika gen K-ras adalah tipe liar, sedangkan kemanjurannya buruk ketika gen K-ras bermutasi dan tidak direkomendasikan. Baselga J et al. menggunakan IMC-C225 yang dikombinasikan dengan cisplatin/karboplatin untuk mengobati 96 pasien dengan karsinoma skuamosa kepala dan leher metastasis atau rekuren yang gagal merespons terapi berbasis platinum, dengan tingkat kemanjuran (CR+PR) 14,6% dan 39,6% pasien dengan penyakit yang stabil (SD) atau agak efektif (MR). 1, 4 Bevacizumab (Avastin) Bevacizumab (Avastin) adalah antibodi monoklonal baru yang dimanusiakan untuk melawan reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskular yang diharapkan dapat menjadi pilihan pengobatan lini pertama untuk kanker kolorektal dan saat ini sedang dipelajari dalam uji klinis fase III untuk kanker paru, kolorektal dan payudara non-sel kecil, serta dalam uji klinis fase II untuk tumor padat lainnya. Studi uji klinis fase II juga sedang berlangsung. Dalam pengobatan kanker paru-paru non-sel kecil, obat ini terutama digunakan dalam kombinasi dengan rejimen kemoterapi lini pertama pada pasien dengan kanker non-skuamosa, tidak ada kecenderungan perdarahan dan tidak ada metastasis otak. Penggunaan Bevacizumab yang dikombinasikan dengan irinotecan sebagai pengobatan lini pertama untuk kanker kolorektal stadium lanjut telah menunjukkan hasil yang positif; uji klinis menggunakan monoterapi Bevacizumab untuk kanker payudara stadium lanjut menunjukkan efisiensi sebesar 9,3% dan tingkat kestabilan sebesar 16% pada dosis 10mg/Kg, yang mudah ditoleransi oleh pasien, dan sebuah studi oleh Kabbinavar F et al. Sebuah studi terkontrol secara acak terhadap Bevacizumab yang dikombinasikan dengan 5-FU/LV dan 5-FU/LV saja dalam pengobatan kanker kolorektal stadium lanjut menunjukkan bahwa: Bevacizumab 5mg/Kg yang dikombinasikan dengan 5-FU/LV secara signifikan lebih efektif dibandingkan dengan 5-FU/LV saja dan mudah ditoleransi oleh pasien, Bevacizumab yang dikombinasikan dengan kemoterapi diharapkan dapat menjadi pilihan pengobatan lini pertama untuk kanker kolorektal. 2. Terapi bertarget molekuler berbasis senyawa molekul kecil 2. 1 Glivec (STI571, imatinib, Glivec) Glivec (STI571, imatinib, Glivec) adalah penghambat sinyal tirosin kinase 571 dan merupakan senyawa molekul kecil. Dalam studi klinis fase I, 54 pasien dengan CML fase kronis yang telah gagal dalam terapi interferon sebelumnya mencapai remisi hematologi pada kelompok dosis 300mg hingga 1000mg/hari dengan tingkat efisiensi 100% dan 98% mencapai CR, 53% di antaranya dalam remisi sitogenetik. Studi klinis fase II berikutnya juga menunjukkan tingkat kemanjuran 59% pada fase sitokritik CML dengan toksisitas ringan. Tingkat remisi untuk leukemia limfoblastik akut (ALL) Ph-positif juga mencapai 70%, dengan CR 55%. Karena kemanjurannya yang tinggi dan toksisitasnya yang rendah, FDA AS menyetujui obat ini untuk dipasarkan hanya dalam waktu sembilan minggu setelah menerima pengajuan. Glivec juga menunjukkan tingkat pengendalian penyakit sebesar 80-90% untuk CD117 (+) pada tumor sel stroma ganas gastrointestinal (GIST). Selain penghambatan reseptor tirosin kinase, Glivec juga mungkin efektif pada leukemia yang disebabkan oleh fusi ektopik kromosom (5;12) dengan Tel-PDGFR. Ini mungkin efektif pada glioma ganas (tumor otak yang paling umum) yang sangat antagonis terhadap kemoterapi dan radioterapi. 2,2 Iressa (ZD1839, Gefitinib, Eressa) Iressa (ZD1839, Gefitinib) adalah antagonis reseptor tirosin kinase reseptor faktor pertumbuhan epidermal oral (EGFR-TK), suatu senyawa molekul kecil. Iressa saat ini digunakan terutama untuk pengobatan kanker paru bukan sel kecil (NSCLC), dan telah terbukti efektif untuk kanker payudara, prostat, serta kanker kepala dan leher. Hasil dari uji klinis fase II yang menggunakan agen tunggal Iressa pada 142 pasien NSCLC stadium lanjut yang telah gagal menjalani kemoterapi dengan rejimen yang mengandung platinum atau Tysodi menunjukkan tingkat kemanjuran sebesar 14% (9/66) pada kelompok dosis 250mg/hari (CR+PR) dan 8% (6/76) pada kelompok dosis 500mg/hari (CR+PR) pada orang Asia, adenokarsinoma, perempuan dan bukan perokok. Terdapat keuntungan kemanjuran untuk orang Asia, adenokarsinoma, wanita dan bukan perokok. Penggunaan ZD1839 yang dikombinasikan dengan kemoterapi tidak memiliki manfaat dan oleh karena itu tidak direkomendasikan; toksisitas utama Iressa adalah reaksi gastrointestinal dan ruam seperti jerawat, yang mudah ditoleransi oleh pasien. 2,3 Erlotinib (Tarceva, OSI-774, Troche) OSI-774 (Tarceva, erlotinib, Troche) juga merupakan antagonis reseptor tirosin kinase faktor pertumbuhan epidermal (EGFR-TK), suatu senyawa molekul kecil, yang disetujui oleh FDA AS pada bulan September 2002 sebagai pengobatan lini kedua untuk NSCLC stadium lanjut yang tidak merespons rejimen standar. pilihan pengobatan lini kedua atau ketiga untuk NSCLC stadium lanjut yang gagal merespons rejimen standar. Studi uji klinis fase II monoterapi OSI-774 pada kanker paru non-sel kecil stadium lanjut yang kambuh menunjukkan tingkat efektivitas sebesar 12,3% dan tingkat stabilitas sebesar 38,6%; studi uji klinis fase II monoterapi OSI-774 lainnya pada karsinoma bronkoalveolar halus menunjukkan tingkat efektivitas sebesar 26%; OSI-774 juga efektif untuk tumor kepala dan leher serta kanker ovarium; studi uji klinis fase III kemoterapi kombinasi pada kanker pankreas juga sedang dalam tahap penyelesaian. Studi uji klinis fase III juga sedang berlangsung; sejumlah studi kombinasi obat kemoterapi juga sedang berlangsung, dengan kombinasi utama adalah Tysodi, Kinzel + Cisplatin dan Carboplatin + Tysol. Di Eropa, studi uji klinis fase III OSI-774 yang dikombinasikan dengan Kinzel + cisplatin untuk kanker paru non-sel kecil telah dilakukan; di AS, studi uji klinis fase III OSI-774 yang dikombinasikan dengan Tysol + karboplatin untuk kanker paru non-sel kecil juga telah dilakukan; studi uji klinis fase III kemoterapi kombinasi untuk kanker pankreas juga sedang dilakukan; beberapa studi uji klinis telah memiliki hasil awal: L, Forero dkk. menggabungkan OSI-774, thaumatin dan karboplatin untuk mengobati 9 pasien dengan keganasan. Thaumatin dan karboplatin diberikan 3 hari sebelum siklus pertama pengobatan OSI-774, dan 1 pasien paru non-sel kecil mendekati CR, 1 pasien paru non-sel kecil dan 1 pasien kanker penis mencapai MR dan mengalami penyakit yang stabil selama lebih dari 4 bulan, dan OSI-774 tidak secara signifikan meningkatkan efek toksik kemoterapi. 2,4 Sorafenib (Sorafenib, Doxorubicin) Sorafenib (Sorafenib) adalah obat anti-tumor bertarget ganda yang baru. Obat ini memiliki efek anti-tumor ganda, di satu sisi secara langsung menghambat pertumbuhan tumor dengan menghambat jalur pensinyalan RAF/MEK/ERK; di sisi lain secara tidak langsung menghambat pertumbuhan sel tumor dengan memblokir neovaskularisasi tumor melalui penghambatan reseptor VEGF dan faktor pertumbuhan trombosit (platelet-derived growth factor/PGF). Efek samping yang paling umum dari sorafenib termasuk sindrom tangan-kaki, kelelahan, diare, ruam, hipertensi, rambut rontok, gatal-gatal dan mual dan kehilangan nafsu makan. Dalam uji klinis fase III yang besar, 905 pasien dengan karsinoma sel jernih ginjal stadium lanjut dengan skor Motzer rendah hingga sedang yang telah gagal dalam satu terapi anti kanker sistemik dalam 8 bulan terakhir diacak, 451 pasien untuk sorafenib dan 452 pasien untuk plasebo. Pada saat analisis sementara, 222 pasien telah meninggal dan tingkat kemanjuran obyektif untuk kedua kelompok masing-masing adalah 10% dan 2%, dengan satu remisi lengkap (CR) pada kelompok sorafenib. Selain itu, 74% dan 53% pasien pada kedua kelompok memiliki tumor yang stabil, dengan tingkat manfaat klinis masing-masing 84% dan 55%. Kelangsungan hidup bebas perkembangan meningkat dua kali lipat pada kelompok sorafenib dibandingkan dengan kelompok plasebo, masing-masing pada 5, 8 dan 2, 8 bulan (p = 0,00001), dan pasien memiliki kualitas hidup yang jauh lebih baik. Pada analisis sementara, kelangsungan hidup keseluruhan pada kelompok plasebo adalah 14,7 bulan, yang tidak tercapai pada kelompok sorafenib. Karena kelangsungan hidup bebas perkembangan secara signifikan lebih baik pada kelompok sorafenib daripada kelompok plasebo, pasien yang mengalami perkembangan pada kelompok plasebo diizinkan untuk menyeberang ke kelompok sorafenib setelah analisis sementara. Analisis lebih lanjut menunjukkan bahwa pasien dalam subkelompok yang berbeda mendapat manfaat dari pengobatan dengan sorafenib, termasuk mereka yang berusia > atau < 65 tahun, dengan skor Motzer sedang atau rendah, dengan atau tanpa IL-2 sebelumnya, dengan atau tanpa metastasis hati, dan dengan kelangsungan hidup bebas penyakit > atau < 1,5 tahun. Berdasarkan hasil uji klinis acak Fase III inilah FDA AS mempercepat persetujuan sorafenib sebagai pengobatan untuk karsinoma sel ginjal stadium lanjut pada tanggal 20 Desember 2005. Ini merupakan obat pertama yang disetujui oleh FDA AS untuk pengobatan kanker ginjal dalam 10 tahun terakhir. Selain itu, hasil awal dari studi klinis menunjukkan bahwa sorafenib memiliki efek antitumor yang potensial pada tumor padat seperti kanker hati, melanoma, dan kanker paru-paru sel non-kecil (NSCLC). 2,5 Sunitinib (Sutent, SU11248, sunitinib) Sunitinib adalah obat molekul kecil yang diberikan secara oral yang menghambat aktivitas tirosin kinase VEGF-R2, -R3 dan -R1 serta faktor pertumbuhan turunan trombosit (PDGFR-β), KIT, FLT-3 dan RET, yang memberikan efek antitumor dengan secara khusus memblokir sinyal-sinyal tersebut. Regimen 4/2 50 mg/d (4 minggu dosis dan 2 minggu istirahat) adalah rejimen intensif dosis yang dapat ditoleransi. Reaksi merugikan yang umum terjadi adalah reaksi sistemik (misalnya kelelahan, kelemahan), reaksi gastrointestinal (misalnya mual, dispepsia, diare, atau mukositis oral), reaksi hematologi (neutropenia, trombositopenia), dan reaksi kulit (misalnya dermatitis, perubahan warna kulit, atau perubahan warna rambut). Aktivitas antitumor sunitinib telah dibuktikan pada pasien dengan berbagai keganasan stadium lanjut, termasuk karsinoma sel ginjal, tumor mesenkim gastrointestinal (GIMT), dan tumor saluran cerna, tumor mesenkim gastrointestinal (GIST), tumor neuroendokrin, sarkoma, kanker tiroid, melanoma, kanker payudara, kanker kolorektal, dan kanker paru-paru non-sel kecil. FDA AS baru-baru ini menyetujui sunitinib untuk dipasarkan untuk pengobatan GIST dan kanker ginjal stadium lanjut. Hasil dari sunitinib cukup menggembirakan karena saat ini tidak ada pengobatan klinis untuk GIST stadium lanjut selain imatinib dan beberapa obat untuk kanker ginjal. Pertemuan ASCO tahun 2005 mempresentasikan hasil dari dua studi klinis independen yang sedang berlangsung mengenai sunitinib untuk karsinoma sel ginjal metastatik. Studi pertama melibatkan 63 pasien dengan karsinoma sel ginjal metastatik yang telah gagal dalam terapi biologis sebelumnya dan diberikan sunitinib secara oral dengan dosis 50 mg/d selama 4 minggu dengan penghentian setelah 2 minggu, dengan tingkat remisi parsial sebesar 40% (25/63 pasien) yang diobservasi berdasarkan kriteria RECIST, dengan tambahan 21 (33%) stabil dan 17 (27%) progresif. Waktu rata-rata untuk perkembangan penyakit (TTP) adalah 8,7 bulan dan waktu rata-rata untuk bertahan hidup adalah 16 bulan. Pada pasien yang mencapai remisi parsial, median waktu untuk remisi adalah 12,5 bulan. Median waktu untuk mencapai remisi parsial adalah 2, 3 bulan. Studi kedua memiliki kriteria inklusi yang serupa dan melibatkan 106 pasien. 41 (39%) dari mereka yang dapat dievaluasi kemanjurannya adalah efektif, di mana 1 di antaranya mengalami remisi total, 25 (23%) stabil, dan 33 (31%) progresif. Median TTP dan median waktu kelangsungan hidup tidak tercapai. 2,6 ZD6474 (Zactima, Vandetanib, Vandetanib) ZD6474 (Zactima, Vandetanib, Vandetanib) adalah senyawa anilinoquinazoline sintetis yang merupakan inhibitor tirosin kinase (TKI) bertarget multi-molekul yang diberikan secara oral yang bekerja pada sel tumor secara simultan dengan tirosin kinase EGFR, VEGFR, dan RET. Obat ini juga secara selektif menghambat tirosin kinase lainnya, serta serin/threonin kinase. Studi klinis fase I telah menunjukkan toksisitas yang membatasi dosis pada diare, hipertensi, dan ruam kulit. Toksisitas yang umum terjadi adalah diare, ruam, mual, muntah, dan perpanjangan interval QT tanpa gejala. Toksisitas tergantung pada dosis dan dalam