Beberapa pasien dengan HFMD parah bisa mendapatkannya 2-3 kali setahun, tetapi ini relatif jarang terjadi dan sebagian besar pasien hanya bisa mendapatkannya paling banyak sekali setahun. Ada banyak virus yang bertanggung jawab atas HFMD, termasuk echovirus, coxsackievirus dan enterovirus. Setelah virus menginfeksi tubuh dan menyebabkan HFMD, virus tersebut tidak lagi dapat menginfeksi tubuh dan menyebabkan HFMD, namun, virus lain masih dapat menginfeksi tubuh dan menyebabkan HFMD. Virus-virus ini juga dapat menyebabkan herpes faringitis selain HFMD. Selain kedua penyakit ini, beberapa juga dapat menyebabkan infeksi berbahaya tanpa gejala, dan sebagian besar infeksi enterovirus berbahaya, dengan gejala HFMD yang relatif sedikit.