Instruksi Tablet Ocitinib Mesylate

Tanggal Persetujuan:

Harap baca instruksi dengan seksama dan gunakan di bawah bimbingan dokter

Nama Obat

Nama generik: Tablet Ocitinib Mesylate

Nama dagang: TORISSA®/TAGRISSO®

Nama bahasa Inggris: Osimertinib Mesylate Tablet

Hanyu Pinyin：Jiahuangsuan Aoxitini Pian

Bahan-bahan

Bahan aktif produk ini adalah Osimertinib Mesylate

Nama kimia: N-{2-{[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino}-4-methoxy-5-{[4-(l-methyl-lH-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)propan-2-enamide methanesulfonate

Rumus struktur kimia:

Rumus molekul: C28H33N7O2. CH4O3S

Berat molekul: 595,71

Properti

Produk ini adalah tablet berlapis film berwarna coklat muda, yang tampak putih hingga coklat muda setelah melepaskan lapisannya.

Ocitinib Mesylate 40 mg: Satu sisi dicetak dengan tulisan “AZ” dan “40”, sisi lainnya kosong.

Ocitinib Mesylate 80 mg: Satu sisi dicetak dengan tulisan “AZ” dan “80”, sisi lainnya kosong.

Indikasi

Produk ini diindikasikan untuk pengobatan pasien dewasa dengan kanker paru-paru sel kecil non-sel kecil (NSCLC) stadium lanjut atau metastasis yang telah mengalami perkembangan penyakit pada atau setelah terapi penghambat faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) tirosin kinase inhibitor (TKI) sebelumnya dan yang telah diuji positif untuk mutasi EGFR T790M.

【Spesifikasi】.

(1) 40 mg; (2) 80 mg (berdasarkan C28H33N7O2)

Dosis dan Pemberian

Produk ini harus diresepkan oleh dokter yang berpengalaman dalam terapi antineoplastik.

Status mutasi EGFR T790M perlu ditentukan sebelum menggunakan produk ini pada NSCLC yang maju secara lokal atau metastasis. Adanya mutasi EGFR T790M harus ditentukan dengan tes yang divalidasi dengan baik sebelum pengobatan dengan produk ini (lihat [Tindakan Pencegahan] untuk rinciannya).

Dosis

Dosis yang dianjurkan untuk produk ini adalah 80 mg setiap hari sampai terjadi perkembangan penyakit atau toksisitas yang tidak dapat ditoleransi.

Jika 1 dosis produk ini terlewat, produk harus dibuat kecuali dosis berikutnya dalam waktu 12 jam.

Produk ini harus diminum pada waktu yang sama setiap hari, baik dengan makan atau saat perut kosong.

Penyesuaian dosis

Dosis dapat ditangguhkan atau dikurangi, tergantung pada keamanan dan tolerabilitas masing-masing pasien. Jika diperlukan pengurangan dosis, dosis harus dikurangi menjadi 40 mg sekali sehari.

Lihat Tabel 1 untuk prinsip-prinsip pengurangan dosis setelah terjadinya efek samping (AE) dan toksisitas.

Tabel 1. Prinsip penyesuaian dosis untuk Tablet Ocitinib Mesylate setelah terjadinya efek samping

Organ target
Kejadian yang merugikan
Penyesuaian dosis

Paru-paru
Penyakit paru-paru interstitial/pneumonia non-infeksius
Penghentian permanen produk

Jantung
Setidaknya dua tes EKG terpisah menunjukkan interval QTc lebih besar dari 500 ms
Tangguhkan sampai interval QTc kurang dari 481 ms atau kembali ke tingkat awal (jika nilai awal lebih besar dari atau sama dengan 481 ms) dan mulai kembali pada 40 mg

Interval QTc yang memanjang dengan tanda atau gejala aritmia berat
Penghentian permanen produk

Penurunan tanpa gejala pada fraksi ejeksi ventrikel kiri absolut (LVEF) sebesar 10% dan kurang dari 50% relatif terhadap baseline
Penangguhan pengobatan hingga 4 minggu.

– Jika LVEF membaik ke tingkat LVEF awal, mulai kembali pengobatan.

– Jika tidak ada perbaikan ke tingkat awal, hentikan pengobatan secara permanen.

Gagal jantung kongestif simtomatik
Penghentian pengobatan secara permanen.

Lainnya
Reaksi merugikan tingkat 3 atau lebih tinggi
Tangguhkan produk ini hingga 3 minggu

Jika reaksi merugikan tingkat 3 atau di atas telah membaik ke tingkat 0-2 setelah 3 minggu penangguhan
Produk dapat dilanjutkan dengan dosis asli (80 mg) atau dengan dosis yang dikurangi (40 mg).

Jika reaksi merugikan Grade 3 atau di atas belum menurun ke Grade 0-2 setelah 3 minggu penangguhan
Menghentikan produk ini secara permanen

a Catatan: Intensitas efek samping klinis telah dinilai menurut National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versi 4.0.

QTc: Interval QT yang dikoreksi oleh denyut jantung

Populasi Khusus

Tidak diperlukan penyesuaian dosis untuk usia pasien, berat badan, jenis kelamin, ras dan status merokok (lihat [Farmakokinetik]).

Gangguan hati

Tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien dengan gangguan hati ringan (bilirubin total < batas atas normal (ULN) dan glutamic oxalacetic transaminase (AST) 1 sampai 1,5 x ULN; atau bilirubin total 1 sampai 1,5 x ULN dengan AST tidak terbatas), tetapi produk ini tetap harus digunakan dengan hati-hati pada pasien tersebut. Keamanan dan kemanjuran produk ini pada pasien dengan gangguan hati sedang hingga berat tidak diketahui. Tidak dianjurkan untuk digunakan pada pasien dengan gangguan hati sedang hingga berat sampai informasi lebih lanjut tersedia. (Lihat [Farmakokinetik]).

Gangguan Ginjal

Tidak diperlukan penyesuaian dosis untuk digunakan pada pasien dengan gangguan ginjal ringan hingga sedang. Ada data terbatas tentang penggunaan produk ini pada pasien dengan gangguan ginjal berat. Keamanan dan kemanjuran produk ini pada pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir (klirens kreatinin (CLcr) yang dihitung dengan persamaan Cockcroft dan Gault & lt; 15 mL/menit) atau yang menjalani dialisis tidak diketahui. Ini harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gangguan ginjal yang parah atau stadium akhir (lihat [Farmakokinetik]).

Metode administrasi

Produk ini untuk penggunaan oral. Produk ini harus diminum utuh dan dengan air dan tidak boleh dihancurkan, dipatahkan atau dikunyah.

Jika pasien tidak dapat menelan obat, tablet dapat dilarutkan dalam 50 mL air bebas karbonat. Tablet harus dijatuhkan ke dalam air tanpa dihancurkan, diaduk langsung sampai terdispersi dan ditelan dengan cepat. Setengah cangkir air harus ditambahkan untuk memastikan tidak ada residu yang tersisa di dalam cangkir dan kemudian ditelan dengan cepat. Tidak ada cairan lain yang harus ditambahkan.

Ketika memberi makan melalui tabung lambung, hal ini dapat dilakukan dengan cara yang sama seperti di atas, kecuali bahwa 15 mL air digunakan untuk pelarutan awal obat dan 15 mL untuk pembilasan residu berikutnya. 30 mL cairan ini harus diumpankan sesuai dengan instruksi pabrik pembuat tabung nasogastrik dan dibilas dengan jumlah air yang sesuai. Kedua larutan disolusi ini dan larutan residu harus diberikan dalam waktu 30 menit setelah menambahkan tablet ke dalam air.

[Reaksi yang Merugikan].

Ringkasan data keselamatan (tanpa memperhatikan kausalitas)

Data keamanan diperoleh dalam dua uji klinis lengan tunggal global (bagian Fase II dari studi ekstensi AURA dan studi AURA 2) pada 411 pasien yang sebelumnya diobati dengan NSCLC positif mutasi T790M yang menggunakan dosis 80 mg setiap hari. 333 dari 411 pasien terpapar pengobatan dengan produk ini setidaknya selama 6 bulan; 97 pasien terpapar setidaknya 9 bulan. Dari 411 pasien, 333 pasien terpapar pengobatan setidaknya selama 6 bulan; 97 pasien terpapar setidaknya selama 9 bulan; namun, tidak ada pasien yang terpapar hingga 12 bulan.

Efek samping yang paling umum (>20%) pada pasien dalam kelompok pengobatan adalah diare (42%), ruam (41%), kulit kering (31%) dan toksisitas kuku jari (kaki) (25%).

Efek samping yang paling umum yang menyebabkan pengurangan dosis atau penghentian pengobatan adalah interval QTc EKG yang berkepanjangan (2,2%) dan neutropenia (1,9%). efek samping serius yang dilaporkan pada 2% atau lebih pasien adalah pneumonia dan emboli paru. Efek samping fatal lainnya yang dilaporkan pada lebih dari 1 pasien termasuk pneumonia menular (4 pasien) dan kecelakaan kardiovaskular / pendarahan otak (2 pasien). Pengobatan dihentikan karena efek samping pada 5,6% pasien dalam kelompok pengobatan. Efek samping yang paling umum yang menyebabkan penghentian pengobatan adalah penyakit paru-paru interstitial/pneumonia non-infeksius dan kecelakaan serebrovaskular/infark serebral.

Tabel 2 Insiden>10% dari semua efek samping kelas NCICTCAE* dan insiden>2% dari efek samping kelas 3-4 NCI CTCAE* dalam dua studi global single-arm

Kejadian yang merugikan
Ocetinib

N=411

Semua kelas
Kelas 3 sampai 4 f

%
%

Gangguan gastrointestinal

Diare
42
1.0

Mual
17
0.5

Mual
16
0.7

Sembelit
15
0.2

Stomatitis
12
0

Penyakit kulit

Ruam a
41
0.5

Kulit kering b
31
0

Toksisitas kuku jari (kaki) c
25
0

Pruritus
14
0

Penyakit mata d
18
0.2

Penyakit pernapasan

Batuk
14
0.2

Penyakit sistemik

Kelelahan
14
0.5

Penyakit sistem muskuloskeletal

Nyeri punggung
13
0.7

Penyakit sistem saraf pusat

Sakit kepala
10
0.2

Infeksi

Pneumonia menular
4
2.2

Kejadian vaskular

Tromboemboli vena e
7
2.4

* NCI CTCAE v4.0.

Termasuk kasus yang dilaporkan dari istilah kategorisasi ruam seperti ruam berikut ini: ruam, ruam umum, ruam eritematosa, ruam makulopapular, ruam papular, ruam pustular, eritema, folikulitis, jerawat, dermatitis, dan dermatitis acneiformis.
Termasuk kulit kering, eksim, kulit pecah-pecah, dan penyakit kering.
Termasuk kasus-kasus yang dilaporkan dari istilah-istilah yang dikategorikan berikut ini: penyakit kuku, radang kuku, nyeri tekan kuku, perubahan warna kuku, penyakit kuku jari (kaki), kuku jari (kaki) yang beracun, atrofi kuku jari (kaki), infeksi kuku jari (kaki), sklerosis kuku jari (kaki), kuku rapuh, kuku terlepas, demodikosis, jamur kuku.
Termasuk mata kering, penglihatan kabur, keratitis, katarak, iritasi mata, blepharitis, sakit mata, peningkatan air mata, dan nyamuk terbang. Pasien yang mengalami toksisitas okular lainnya<1%.
Termasuk trombosis vena dalam, trombosis vena jugularis internal dan emboli paru.
Tidak ada kejadian kelas 4 yang dilaporkan.

Ringkasan data keamanan (fraksi yang secara jelas diidentifikasi sebagai reaksi obat yang merugikan)

Insiden reaksi obat yang merugikan (ADR) yang umum terjadi pada pasien yang menggunakan produk ini disajikan pada Tabel 3.

ADR ditabulasi menurut Klasifikasi Organ Sistemik (SOC) MedDRA. Dalam setiap SOC, ADR diurutkan berdasarkan frekuensi kejadian, dengan ADR yang paling sering terjadi memimpin daftar. Dalam setiap kategori frekuensi, ADR diurutkan berdasarkan urutan tingkat keparahan. Selain itu, frekuensi yang sesuai dari setiap ADR dikategorikan menurut konsep konvensional CIOMS III, dengan kategori frekuensi ini adalah: sangat umum (≥1/10); umum (>1/100 hingga <1/10); jarang (≥1/1.000 hingga <1/100); jarang (≥1/10.000 hingga <1/1.000) ; sangat jarang (<1/10.000); tidak diketahui (tidak dapat diperkirakan berdasarkan data yang tersedia). Bagian ini hanya memasukkan data yang diperoleh dari studi yang disimpulkan di mana paparan pasien diketahui.

Tabel 3. Reaksi obat yang merugikan yang dilaporkan selama studi AURAa

MedDRA SOC
Terminologi MedDRA
Klasifikasi CIOMS/frekuensi keseluruhan (semua kelas CTCAE)b
Frekuensi CTCAE dari kelas 3-4

Penyakit pada sistem pernapasan, toraks dan mediastinum
Penyakit paru-paru interstitialec
Umum (2,7%)d

0.7%

Gangguan gastrointestinal
Diare
Sangat umum (42%)
1%

Stomatitis
Sangat umum (12%)
0%

Gangguan kulit dan jaringan subkutan

Rashe
Sangat umum (41%)

0.5%

Kulit kering
Sangat umum (31%)

Jamur kuku
Sangat umum (25%)
0%

Pruritush
Sangat umum (14%)
0%

Tes laboratorium (ditentukan berdasarkan hasil tes dan diberikan dalam hal perubahan nilai CTCAE)
Interval QT yang berkepanjangan i
Jarang (0,2%)

Penurunan jumlah trombositj
Sangat umum (54%)
1.2%

Leukopeniaj
Sangat umum (67%)
1.2%

Neutropeniaj
Sangat umum (33%)
3.4%

a Data yang disajikan dalam tabel adalah data kumulatif yang diperoleh dari studi perpanjangan AURA (AURA ex; Fase II) dan studi AURA 2; hanya efek samping yang terjadi pada pasien yang mengambil setidaknya 1 dosis produk ini yang dirangkum.

b Kriteria Terminologi Umum Institut Kanker Nasional untuk Kejadian Merugikan (NCI CTCAE) versi 4.0.

c Termasuk kasus yang dilaporkan dari istilah kategorikal berikut: pneumonia interstitial dan pneumonia non-infeksius.

d Sebanyak empat peristiwa CTCAE Grade 5 (peristiwa fatal) dilaporkan.

e Kasus-kasus yang dilaporkan yang mencakup istilah kategorikal berikut untuk kejadian seperti ruam: ruam, panniculitis, eritema, ruam makulopapular, papula, ruam pustular, eritema, folikulitis, jerawat, dermatitis, dan dermatitis akneiformis.

f Kasus-kasus yang dilaporkan yang mencakup istilah-istilah kategoris berikut: kulit kering, kulit pecah-pecah, penyakit kering, eksim.

g Kasus-kasus yang dilaporkan termasuk istilah-istilah kategoris berikut ini: penyakit kuku, peradangan kuku, nyeri tekan kuku, perubahan warna kuku, penyakit kuku jari (kaki), toksisitas kuku jari (kaki), atrofi kuku jari (kaki), infeksi kuku jari (kaki), sklerosis kuku jari (kaki), kuku rapuh, kuku terlepas, kuku rontok, jamur kuku.

h Termasuk kasus yang dilaporkan untuk istilah kategorikal berikut: pruritus, pruritus umum, pruritus kelopak mata.

i Menunjukkan pasien dengan QTcF >500msec yang berkepanjangan (dihitung dari data EKG, bukan kejadian efek samping yang dilaporkan).

j Menunjukkan kejadian yang terlihat pada tes laboratorium, bukan kejadian efek samping yang dilaporkan.

AURA 17 Ringkasan Data Keselamatan

Data keamanan untuk populasi Asia-Pasifik dari 171 pasien (148 di antaranya adalah pasien Tiongkok) dengan NSCLC positif mutasi T790M yang sebelumnya diobati dengan dosis 80 mg setiap hari diperoleh dari studi Fase II Asia-Pasifik (Tabel 4. AURA 17, lihat [Uji Klinis]). Data keselamatan dari AURA 17 konsisten dengan data keselamatan fase II global. Mayoritas reaksi merugikan adalah tingkat keparahan Grade 1 atau 2. ADR yang paling sering dilaporkan adalah diare (29%) dan ruam (20%). kejadian CTCAE grade 3 atau efek samping yang lebih tinggi dalam studi AURA 17 adalah 14%. Pada pasien yang menerima produk ini dengan rejimen 80 mg setiap hari, 0,6% pasien mengalami pengurangan dosis karena ADR. 1,2% pasien menghentikan obat lebih awal karena reaksi yang merugikan atau tes laboratorium yang abnormal.

Tabel 4. Reaksi obat yang merugikan yang dilaporkan selama studi AURA 17 a

MedDRA SOC
Terminologi MedDRA
Klasifikasi CIOMS/frekuensi keseluruhan (semua kelas CTCAE)b
Frekuensi CTCAE dari kelas 3-4

Penyakit pada sistem pernapasan, toraks dan mediastinum
Penyakit paru-paru interstitialec
Umum (1,8%)d

Gangguan gastrointestinal
Diare
Sangat umum (29%)
0%

Stomatitis
Umum (3,5%)
0%

Gangguan kulit dan jaringan subkutan

Rashe
Sangat umum (20%)

Kulit kering
Sangat umum (17%)

0.6%

Jamur kuku
Umum (7,6%)
0%

Pruritush
Sangat umum (13%)
0%

Tes laboratorium (ditentukan berdasarkan hasil tes dan diberikan oleh perubahan dalam tingkat CTCAE)
Interval QTc yang berkepanjangan
Sangat jarang (0%)

Penurunan jumlah trombositj
Sangat umum (65%)
1.2%

Leukopeniaj
Sangat umum (67%)
0%

Neutropeniaj
Sangat umum (29%)
1.2%

a Data yang disajikan dalam tabel didasarkan pada tanggal cut-off data pertama dari studi AURA 17. Pada saat ini, semua pasien berkesempatan untuk menerima 18 minggu (4,5 bulan) pengobatan; hanya efek samping yang terjadi pada pasien yang mengambil setidaknya 1 dosis produk ini yang dirangkum.

b Kriteria Terminologi Umum Institut Kanker Nasional untuk Kejadian yang Merugikan, versi 4.0.

c Termasuk kasus yang dilaporkan dengan istilah kategorisasi berikut: pneumonia interstitial dan pneumonia non-infeksius.

d Sebanyak satu peristiwa CTCAE Grade 5 (peristiwa fatal) dilaporkan.

f Kasus-kasus yang dilaporkan yang mencakup istilah-istilah kategoris berikut: kulit kering, kulit pecah-pecah, penyakit kering, eksim.

h Termasuk kasus yang dilaporkan untuk istilah kategorikal berikut: pruritus, pruritus umum, pruritus kelopak mata.

i Menunjukkan pasien dengan QTcF >500msec (dihitung dari data EKG, bukan kejadian efek samping yang dilaporkan)

j menunjukkan kejadian yang terlihat pada tes laboratorium, bukan kejadian efek samping yang dilaporkan.

Deskripsi reaksi obat tertentu yang merugikan

Penyakit paru-paru interstitial (ILD)

ILD terjadi pada 6,2% pasien asal Jepang selama studi fase II, dibandingkan dengan 1,2% pasien Asia non-Jepang dan 2,4% pasien non-Asia. Waktu median untuk terjadinya ILD atau reaksi merugikan seperti ILD adalah 2,7 bulan (lihat [Precautions]).

Interval QTc yang berkepanjangan

Dari 411 pasien dalam studi AURAex dan AURA2, 1 pasien (0,2%) memiliki interval QTc yang berkepanjangan yang melebihi 500 ms dan 11 pasien (2,7%) memiliki interval QTc yang berkepanjangan lebih dari 60 ms dari nilai awal. Analisis farmakokinetik produk ini memperkirakan peningkatan konsentrasi yang bergantung pada kejadian perpanjangan interval QTc. tidak ada kejadian aritmia yang dilaporkan selama studi AURAex atau AURA2 (lihat [Tindakan Pencegahan]).

Perubahan dalam Kontraktilitas Miokard

Dalam studi AURAex dan AURA2 (N=411), penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF) sebesar >10% terjadi pada 2,4% (9/375) pasien dengan penilaian LVEF pada awal dan setidaknya 1 kunjungan tindak lanjut, dan menurun menjadi <50%.

Pasien lanjut usia

Dari pasien yang menggunakan oseltinib selama studi klinis (N=411), 46% berusia 65 tahun atau lebih dan 13% berusia 75 tahun atau lebih. Lebih banyak subjek berusia ≥65 tahun mengalami reaksi merugikan yang menyebabkan penyesuaian dosis (penangguhan atau pengurangan dosis) obat studi (23% vs 17%) dibandingkan dengan subjek yang berusia kurang (< 65 tahun). Kedua kategori pasien. Lebih banyak reaksi merugikan Grade 3 atau lebih tinggi terjadi pada pasien yang lebih tua dibandingkan dengan pasien yang lebih muda (32% vs 28%).

Pelaporan reaksi merugikan yang mencurigakan

Penting untuk melaporkan reaksi merugikan yang dicurigai setelah obat disetujui. Hal ini memastikan bahwa keseimbangan risiko-manfaat produk terus dipantau.

[Kontraindikasi].

Hipersensitivitas terhadap bahan aktif atau salah satu eksipien.

John’s Wort (lihat [Interaksi Obat]).

[Tindakan pencegahan].

Evaluasi status mutasi EGFR T790M

Ketika mempertimbangkan penggunaan produk ini untuk pengobatan NSCLC yang maju secara lokal atau metastasis, status mutasi EGFR T790M pertama-tama perlu diklarifikasi. DNA tumor yang diambil dari sampel jaringan atau circulating tumour DNA (ctDNA) yang diperoleh dari sampel plasma harus diuji dengan menggunakan assay yang tervalidasi dengan baik.

Ketika menguji status mutasi T790M dalam DNA tumor (melalui sampel jaringan atau plasma), uji yang kuat, andal dan sensitif harus digunakan.

Mutasi T790M positif melalui pengujian jaringan atau plasma merupakan indikasi pengobatan dengan produk ini. Namun, jika tes ctDNA plasma digunakan dan hasilnya negatif, pengujian jaringan tambahan harus dilakukan jika memungkinkan, karena potensi hasil negatif palsu dengan pengujian plasma.

Penyakit paru-paru interstitial (ILD)

Dalam studi klinis, penyakit paru-paru interstitial yang parah, mengancam jiwa atau fatal (ILD) atau reaksi merugikan seperti ILD (misalnya pneumonia non-infeksius) telah diamati pada pasien yang menggunakan produk ini. Sebagian besar kejadian ini membaik atau sembuh setelah penangguhan obat. Pasien dengan riwayat ILD sebelumnya, ILD yang diinduksi obat, pneumonia radiasi yang memerlukan terapi hormon steroid dan bukti klinis ILD aktif dikeluarkan dari studi klinis (lihat [Reaksi yang Merugikan]).

Selama studi klinis, penyakit paru-paru interstitial (ILD) atau reaksi merugikan seperti ILD (misalnya, pneumonia non-infeksius) terjadi pada 2,9% dari 1.221 pasien yang diobati dengan produk ini, di antaranya 0,3% subjek meninggal. Selama dua studi fase II, ILD atau reaksi merugikan seperti ILD dilaporkan pada 11 (2,7%) dari 411 pasien yang diobati dengan produk ini, dengan efek samping tingkat 3 atau 4 pada 0,7% dan kematian pada 1% pasien. ILD terjadi pada 6,2% pasien asal Jepang selama masa studi, dibandingkan dengan 1,2% pasien Asia dan 2,4% pasien non-Asia (lihat [Reaksi yang Merugikan]).

Periksa dengan hati-hati pasien yang mengalami eksaserbasi akut dan / atau eksaserbasi gejala paru yang tidak dapat dijelaskan (dispnea, batuk, demam) untuk menyingkirkan ILD. dosis dengan produk ini harus ditangguhkan sementara etiologi dicari untuk gejala-gejala ini. Jika ILD didiagnosis, produk harus dihentikan secara permanen dan tindakan terapeutik yang diperlukan harus diambil.

Interval QTc yang berkepanjangan

Perpanjangan interval QTc telah dilaporkan pada pasien yang menggunakan produk ini. perpanjangan interval QTc dapat menyebabkan peningkatan risiko takiaritmia ventrikel (misalnya, takikardia ventrikel ujung-putar) atau kematian mendadak. tidak ada kejadian aritmia yang dilaporkan selama studi AURAex atau AURA2 (lihat [Reaksi Merugikan]). Pasien dengan kelainan klinis yang signifikan dalam irama jantung atau konduksi (misalnya, interval QTc & gt; 470 ms) dikeluarkan dari kedua studi dengan pengujian elektrokardiogram (EKG) istirahat (lihat [REAKSI ADVERSE]).

Jika memungkinkan, hindari produk ini pada pasien dengan sindrom interval QT panjang bawaan. Pasien dengan gagal jantung kongestif, kelainan elektrolit atau pada obat yang diketahui memperpanjang interval QTc harus menerima pemantauan elektrokardiogram (EKG) dan elektrolit secara teratur. Pasien dengan setidaknya dua tes EKG independen yang menunjukkan interval QTc >500 ms harus dihentikan sementara sampai interval QTc <481 ms atau kembali ke tingkat awal (misalnya interval QTc awal >=481 ms), pada saat itu dosis dapat dilanjutkan, tetapi harus dikurangi sesuai Tabel 1. Pasien dengan kombinasi interval QTc yang berkepanjangan dan salah satu dari kondisi berikut memerlukan penghentian produk secara permanen: takikardia ventrikel tip-twisting, takikardia ventrikel polimorfik, tanda atau gejala aritmia berat.

Perubahan kontraktilitas miokard

Dalam uji klinis AURAex dan AURA2, penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF) sebesar >10% terjadi pada 2,4% (9/375) pasien yang diobati dengan oseltinib dengan penilaian LVEF awal dan setidaknya 1 kali tindak lanjut, dan menurun menjadi <50%. Berdasarkan data uji klinis yang tersedia, hubungan sebab akibat antara perubahan kontraktilitas miokard dan produk ini tidak dapat ditetapkan. Pada pasien dengan risiko kardiovaskular yang diketahui dan dengan kondisi yang dapat mempengaruhi LVEF, pemantauan fungsi jantung, termasuk pengukuran fungsi LVEF pada awal dan selama pemberian dosis, perlu dipertimbangkan. Pemantauan jantung termasuk pengukuran fungsi LVEF perlu dipertimbangkan pada pasien yang mengalami tanda dan gejala yang terkait dengan kejadian jantung selama pengobatan dengan produk ini.

Efek pada kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin

Produk ini tidak memiliki efek atau efek minimal pada kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin.

Untuk wanita hamil dan menyusui]

Kontrasepsi untuk pria dan wanita

Wanita usia subur harus menghindari kehamilan saat mengambil produk ini. Pasien tersebut harus terus menggunakan kontrasepsi yang efektif setidaknya selama 2 bulan untuk wanita dan 4 bulan untuk pria setelah selesai pengobatan dengan produk ini. Risiko penurunan paparan kontrasepsi hormonal tidak dapat dikesampingkan dengan pemberian kombinasi produk ini.

Kehamilan

Tidak ada, atau sangat terbatas, data tentang penggunaan produk ini pada wanita hamil. Penelitian pada hewan menunjukkan toksisitas reproduksi (kematian embrio, retardasi pertumbuhan embrio, kematian janin neonatal, lihat [Toksikologi Farmakologis]). Berdasarkan mekanisme kerja dan data praklinis, produk ini mungkin berbahaya bagi janin ketika digunakan pada wanita hamil. Produk ini tidak boleh digunakan selama kehamilan kecuali jika kondisi klinis pasien memerlukan perawatan dengan produk ini.

Laktasi

Tidak diketahui apakah produk ini atau metabolitnya diekskresikan melalui ASI. Juga tidak ada informasi yang cukup untuk menunjukkan bahwa produk ini atau metabolitnya diekskresikan dalam susu hewan. Namun, produk dan metabolitnya telah terdeteksi pada janin menyusui dan memiliki efek buruk pada pertumbuhan dan kelangsungan hidup janin (lihat [Farmakologi dan Toksikologi]). Oleh karena itu, tidak dapat dikecualikan bahwa produk ini mungkin memiliki efek pada bayi yang sedang menyusui. Oleh karena itu, pemberian ASI harus dihentikan selama pengobatan dengan produk ini.

Kesuburan

Tidak ada data mengenai efek produk ini terhadap kesuburan pada manusia. Hasil penelitian pada hewan menunjukkan bahwa hal itu mempengaruhi organ reproduksi betina dan jantan dan kesuburan terganggu (lihat [Farmakologi dan Toksikologi]).

[Penggunaan anak].

Keamanan dan kemanjuran produk ini pada pasien anak atau remaja berusia kurang dari 18 tahun tidak diketahui. Tidak ada data yang tersedia mengenai hal ini.

[Penggunaan Geriatri].

Dalam uji klinis, 187 dari 411 pasien (45%) berusia 65 tahun atau lebih tua dan 54 pasien (13%) berusia 75 tahun atau lebih tua. Tidak ada perbedaan keseluruhan dalam efektivitas yang diamati berdasarkan usia. Analisis eksplorasi menunjukkan insiden reaksi merugikan tingkat 3 dan 4 yang lebih tinggi pada pasien berusia 65 tahun ke atas (32% vs 25%) dan penyesuaian dosis yang lebih sering karena reaksi yang merugikan (23% vs 17%) dibandingkan dengan pasien yang lebih muda dari 65 tahun.

[Interaksi Obat].

Interaksi farmakokinetik

Penginduksi CYP3A4 yang kuat dapat mengakibatkan penurunan paparan terhadap produk ini. Produk ini dapat meningkatkan paparan terhadap substrat BCRP.

Zat aktif yang dapat meningkatkan konsentrasi plasma oxitinib

Studi in vitro telah mengkonfirmasi bahwa produk ini terutama dimetabolisme melalui CYP3A4 dan CYP3A5 pada fase I. Dalam studi farmakokinetik klinis, pemberian bersama dengan 200 mg dua kali sehari itrakonazol (penghambat CYP3A4 yang kuat) tidak menghasilkan efek yang signifikan secara klinis pada paparan produk ini (peningkatan 24% pada area di bawah kurva (AUC) dan penurunan 20% pada Cmax). Oleh karena itu, tidak mungkin inhibitor CYP3A4 akan berpengaruh pada paparan produk ini. Tidak ada kelas enzim lain yang telah diidentifikasi yang memiliki efek katalitik pada produk ini.

Zat aktif yang dapat mengurangi konsentrasi plasma oxitinib

Dalam studi farmakokinetik klinis, pemberian kombinasi rifampisin (600 mg sekali sehari selama 21 hari) menurunkan AUC kondisi-mapan produk ini sebesar 78%. Demikian pula, paparan metabolit AZ5104 berkurang, dengan penurunan AUC dan Cmax masing-masing 82% dan 78%. Disarankan bahwa penggunaan produk ini secara bersamaan dan penginduksi kuat CYP3A4 (misalnya fenitoin, rifampisin, dan karbamazepin) harus dihindari. Penginduksi moderat CYP3A4 (misalnya bosentan, efavirenz, etravirine, dan modafinil) juga dapat mengurangi paparan terhadap produk ini dan oleh karena itu harus digunakan dengan hati-hati dan dihindari jika memungkinkan. Ketika kombinasi oxitinib dengan penginduksi kuat CYP3A tidak dapat dihindari, diperlukan peningkatan dosis oxitinib menjadi 160 mg setiap hari. tiga minggu setelah penghentian penginduksi kuat CYP3A4, dosis oxitinib dapat dikembalikan ke 80 mg setiap hari. kombinasi produk ini dengan St. John’s Wort merupakan kontraindikasi (lihat [Kontraindikasi]).

Efek obat penekan asam pada oxitinib

Dalam studi farmakokinetik klinis, pemberian gabungan omeprazol tidak memiliki efek yang relevan secara klinis pada paparan produk ini. Produk ini dapat dikombinasikan dengan obat yang mengubah pH dalam perut tanpa batasan apa pun.

Zat aktif lain yang konsentrasi plasmanya dapat berubah setelah pemberian oseltinib

Berdasarkan hasil studi in vitro, produk ini merupakan inhibitor kompetitif protein transporter BCRP.

Dalam studi PK klinis, kombinasi produk ini dengan resulvastatin (substrat BCRP yang sensitif) menghasilkan peningkatan AUC dan Cmax masing-masing sebesar 35% dan 72%. Pasien yang menggunakan produk ini dalam kombinasi dengan obat yang bergantung pada BCRP untuk distribusi dan memiliki indeks terapeutik yang sempit harus dipantau secara ketat untuk mendeteksi perubahan toleransi karena peningkatan paparan obat gabungan pada waktu yang tepat.

(Lihat [Farmakokinetik]).

Dalam studi PK klinis, kombinasi produk ini dengan simvastatin (substrat CYP3A4 yang sensitif) menghasilkan peningkatan AUC dan Cmax masing-masing sebesar 9% dan 23%. Perubahannya kecil dan karena itu tidak mungkin signifikan secara klinis. Tidak mungkin produk ini berinteraksi dengan substrat CYP3A4 dalam hal PK. Kami belum menyelidiki interaksi dengan enzim lain yang diatur oleh reseptor pregnane X (PXR) selain CYP3A4. Risiko penurunan paparan kontrasepsi hormonal tidak dapat dikecualikan dengan kombinasi pemberian produk ini.

[Overdosis Obat].

Selama studi klinis fase I/II, sejumlah kecil pasien telah menerima dosis harian oseltinib hingga 240 mg tanpa toksisitas yang membatasi dosis. Dalam studi ini, pasien yang menerima dosis harian 160 mg dan 240 mg produk ini menunjukkan peningkatan frekuensi dan tingkat keparahan AEs yang diinduksi EGFR yang khas (terutama diare dan ruam) dibandingkan dengan kelompok dosis 80 mg. Namun, pengalaman dengan overdosis yang tidak disengaja pada manusia lebih terbatas. Semua kasus ini adalah kejadian episodik terisolasi di mana pasien keliru mengambil 1 dosis tambahan obat tanpa konsekuensi klinis.

Tidak ada pengobatan khusus yang tersedia setelah overdosis produk ini. Jika dicurigai terjadi overdosis, obat harus ditangguhkan dan pengobatan simtomatik diberikan.

[Uji klinis].

Dua studi klinis terbuka dengan lengan tunggal dilakukan di seluruh dunia dengan mendaftarkan pasien dengan kanker paru-paru sel non-kecil positif mutasi EGFR T790M yang telah mengalami kemajuan pada terapi sistemik sebelumnya (termasuk EGFR-TKI) di AURAex (kohort ekstensi fase II (n = 201)) dan AURA2 (n = 210). Sebelum pengobatan, semua pasien diharuskan memiliki mutasi EGFR T790M positif NSCLC dengan pengujian mutasi EGFR di laboratorium pusat (status mutasi T790M jaringan tumor ditentukan menggunakan Roche cobas® dalam penelitian ini). Semua pasien menerima dosis 80mg produk ini sekali sehari. Titik akhir efikasi utama untuk kedua studi adalah tingkat remisi objektif (ORR) berdasarkan tinjauan pusat independen buta (BICR) yang dievaluasi menurut RECIST v1.1. Titik akhir efikasi sekunder meliputi: durasi remisi (DoR), tingkat pengendalian penyakit (DCR) dan kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS).

Karakteristik dasar dari keseluruhan populasi penelitian (AURAex dan AURA2) adalah: median usia 63 tahun; 13% pasien berusia ≥75 tahun; perempuan (68%); kulit putih (36%); dan Asia (60%). Semua pasien telah menerima setidaknya satu pengobatan sebelumnya. 31% pasien (N=129) telah menerima 1 pengobatan sebelumnya (hanya pengobatan EGFR-TKI) dan 69% (N=282) telah menerima 2 atau lebih pengobatan sebelumnya. 72% pasien tidak pernah merokok, 99% memiliki skor status fisik Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) 0 atau 1, dan 39% memiliki otak yang tidak dapat menerima pengobatan sebelumnya. metastasis (stabil selama minimal 4 minggu dan tanpa pengobatan kortikosteroid). Mayoritas pasien (83%) sudah memiliki metastasis viseral pada awal. median waktu tindak lanjut adalah 6,9 dan 6,7 bulan untuk studi AURAex dan AURA2 masing-masing.

Studi AURA (Fase I) adalah studi Fase I terbuka, eskalasi dosis lengan tunggal dan ekstensi di mana beberapa lengan eskalasi dosis termasuk 271 pasien yang diobati dengan NSCLC yang maju secara lokal atau metastasis. Kemanjuran dan keamanan 80 mg sekali sehari dipelajari dalam kohort yang diperluas dari 63 pasien yang dirawat yang EGFR T790M positif oleh pengujian laboratorium pusat. Pengobatan sebelumnya termasuk EGFR-TKI dan kemoterapi. Karakteristik demografis dari populasi penelitian T790M-positif ini (n=63) adalah: usia median 60 tahun; perempuan (62%); kulit putih (35%); Asia (59%); pasien dengan skor status fisik Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) 0 atau 1 (100%); dan bukan perokok (67%). Jumlah baris pengobatan sebelumnya berkisar antara 1 hingga 9. Median waktu tindak lanjut adalah 8,2 bulan. Tabel 5 merangkum kemanjuran studi AURA dan analisis gabungan dari studi (AURAex dan AURA2).

Tabel 5. Hasil efikasi dari studi AURA

Tahap I
Tahap II

Indikator Efikasi 1
AURA (kelompok perpanjangan Fase I)

(N=63)
AURAex (Tahap II)
(N=201)
AURA 2

(N=210)
Agregat

(N=411)

Tingkat remisi objektif2,3

% (95% CI)
62 (48, 74)
61 (54, 68)
71 (64, 77)
66 (61, 71)

Durasi remisi (DoR)3

Nilai median, bulan (95% CI)

9,7 (8,3, NE)
NE (NE, NE)
7,8 (7,1, NE)
NE (8.3, NE)

% remisi penyakit selama 6 bulan (95% CI)
72 (54,84)
83 (74, 89)
75 (65, 82)
78 (72, 84)

Tingkat pengendalian penyakit (DCR)4

% (95% CI)
95 (86, 99)
90 (85, 94)
91 (87, 95)
91 (88, 94)

Kelangsungan hidup bebas perkembangan

Median, bulan (95% CI)
11 (7, 15)
NE (8.1, NE)
8.6 (8.3, 9.7)
9,7 (8,3, NE)

1 Berdasarkan BICR (tinjauan pusat independen yang dibutakan), PFS pada tindak lanjut.

2 Tingkat remisi obyektif ditentukan oleh BICR berdasarkan RECISTv1.1 untuk populasi yang dapat dievaluasi remisinya (dengan lesi yang dapat diukur pada awal menurut BICR), untuk AURA, AURAex, AURA2 dan studi fase II yang dikumpulkan, n = 60, 199, 199 dan 398; NE = tidak dapat diperkirakan.

3 Hanya pasien yang mengalami remisi yang dihitung; DoR didefinisikan sebagai waktu setelah remisi pertama yang didokumentasikan (remisi didefinisikan sebagai remisi lengkap atau parsial yang dikonfirmasi) sampai perkembangan didokumentasikan atau kematian tanpa perkembangan penyakit.

4 Tingkat pengendalian penyakit adalah persentase pasien dalam remisi lengkap atau sebagian atau dengan penyakit yang stabil selama ≥6 minggu

Tingkat remisi obyektif melebihi 50% di semua subkelompok yang telah ditentukan sebelumnya (jumlah baris yang diobati, ras, usia dan wilayah) yang dianalisis.

Pada populasi keseluruhan, 86% (227/263 kasus) mengalami remisi penyakit pada pemindaian pencitraan pertama (6 minggu); 96% (253/263 kasus) mengalami remisi penyakit pada pemindaian pencitraan kedua (12 minggu).

Tidak ada studi klinis yang telah dilakukan pada pasien dengan mutasi de novo EGFR T790M.

AURA17 (n=171) adalah studi fase II, terbuka, dan satu lengan yang mengevaluasi oxitinib (80 mg per oral sekali sehari) pada pasien dengan kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC) stadium IIIB-IV (stadium IIIB-IV) yang didiagnosis di wilayah Asia Pasifik, dengan mutasi sensitif EGFR (EGFRm) dan mutasi EGFR T790M positif, yang sebelumnya menerima obat yang telah disetujui. keamanan dan kemanjuran pada pasien dengan perkembangan penyakit setelah pengobatan sebelumnya dengan agen EGFR-TKI yang disetujui. Setelah munculnya dan konfirmasi perkembangan penyakit pada saat pengobatan baru-baru ini, biopsi perlu dilakukan untuk memungkinkan pengujian laboratorium pusat untuk status mutasi EGFR T790M (Roche cobas® digunakan dalam penelitian ini untuk menentukan status mutasi T790M dari jaringan tumor). Tujuan utama validitas dalam penelitian ini adalah tingkat remisi objektif (ORR) yang dinilai oleh blinded independent centre review (BICR) melalui RECIST versi 1.1. Tujuan sekunder validitas adalah untuk menilai durasi remisi (DoR), tingkat pengendalian penyakit (DCR) dan kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS).

Karakteristik dasar pasien AURA17 adalah sebagai berikut: mayoritas pasien dalam penelitian ini adalah perempuan (117/171 [68,4%] pasien), Asia (168/171 [98,2%] pasien) dan Cina (148/171 [86,5%] pasien). Median usia pasien saat masuk studi adalah 60,0 tahun (kisaran: 26-82 tahun), dengan proporsi terbesar pasien pada kelompok usia ≥50 dan <65 tahun (79/171 [46,2%] pasien). 31,6% pasien (N=54) telah menerima 1 terapi sebelumnya (hanya terapi EGFR-TKI) dan 68,4% pasien (N=117) telah menerima 2 atau lebih terapi EGFR-TKI. terapi sebelumnya. Mayoritas pasien memiliki NSCLC metastatik (168/171 [98,2%] pasien), adenokarsinoma tipe histologis (165/171 [96,5%] pasien) dan status fisik WHO 1 (145/171 [84,8%] pasien). Beban tumor rata-rata pada awal uji coba adalah 66,1 mm (sd, 33,55) berdasarkan total diameter panjang lesi target (TL) pada awal uji coba, dan sebagian besar pasien memiliki ukuran TL awal 40 hingga 79 mm (77/171 [45,0%] pasien). Mayoritas pasien memiliki metastasis viseral (141/171 [82,5%] pasien). Median waktu tindak lanjut adalah 4,2 bulan. Tabel 6 merangkum kemanjuran studi AURA17.

Tabel 6 Hasil efikasi dari studi AURA17

Indikator efikasi1
Secara keseluruhan

(N=171)
Subkelompok Cina

(N=148)

Tingkat remisi objektif2

% (95% CI)
60.2 (52.4, 67.7)
59.7 (51.2, 67.8)

Durasi remisi (DoR) 3%, lebih dari 3 bulan (95% CI)
89.1 (79.0, 94.5)
89.9 (81.3, 94.7)

Tingkat pengendalian penyakit (DCR)4

% (95% CI)
88.0 (82.0, 92.5)
88.2 (81.8, 93.0)

1 Berdasarkan BICR (tinjauan pusat independen buta) dalam tindak lanjut PFS.

2 Tingkat remisi obyektif yang ditentukan oleh BICR berdasarkan RECISTv1.1 untuk populasi yang dapat mencapai remisi (dengan lesi yang dapat diukur pada awal menurut BICR), masing-masing 166 dan 144 untuk AURA17 secara keseluruhan dan subkelompok Cina.

3 Hanya pasien yang mengalami remisi yang dihitung; DoR didefinisikan sebagai waktu setelah remisi pertama yang didokumentasikan (remisi didefinisikan sebagai remisi lengkap atau parsial yang dikonfirmasi) sampai perkembangan yang didokumentasikan atau kematian tanpa adanya perkembangan penyakit.

4 Tingkat pengendalian penyakit adalah persentase pasien dalam remisi lengkap atau sebagian atau dengan penyakit yang stabil selama ≥6 minggu.

[Farmakologi dan Toksikologi].

Efek farmakologis

Ocitinib adalah inhibitor kinase dari reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) dan berikatan secara ireversibel dengan mutan tertentu dari EGFR (T790M, L858R dan delesi ekson 19) pada konsentrasi sekitar 9 kali lipat lebih rendah daripada tipe liar. Dalam kultur sel dan model tumor transplantasi tumor pada hewan, ositinib bersifat antitumor aktif terhadap garis sel kanker paru-paru sel non-kecil yang membawa mutasi EGFR (T790M / L858R, L858R, T790M / delesi ekson 19 dan delesi ekson 19) dan memiliki aktivitas antitumor yang lebih lemah terhadap amplifikasi gen EGFR tipe liar. Setelah pemberian oral oseltinib, dua metabolit aktif secara farmakologis (AZ7550 dan AZ5104, mewakili sekitar 10% dari prodrug) diidentifikasi dalam plasma dengan profil penghambatan yang serupa dengan oseltinib. AZ7550 memiliki potensi yang serupa dengan oseltinib, sedangkan AZ5104 lebih kuat terhadap delesi EGFR exon 19 dan mutasi T790M (sekitar 8 kali lipat) dan tipe liar (sekitar 15 kali lipat). dengan aktivitas yang lebih kuat. Uji coba in vitro telah menunjukkan bahwa pada konsentrasi klinis, ositinib juga menghambat aktivitas HER2, HER3, HER4, ACK1 dan BLK.

Studi toksikologi

Genotoksisitas: Hasil negatif dalam uji Ames oseltinib, uji sel limfoma tikus, dan uji mikronukleus in vivo tikus.

Toksisitas reproduksi: Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa oseltinib dapat mengganggu kesuburan pada hewan jantan. Tikus dan anjing yang diberi oseltinib selama 1 bulan atau lebih menunjukkan perubahan degeneratif pada testis, dengan perubahan yang reversibel pada tikus. Pada tikus yang diberi ocitinib dengan dosis 40 mg / kg selama kurang lebih 10 minggu, peningkatan kehilangan pra-kehamilan terlihat setelah kawin antara tikus betina yang tidak diberikan dan jantan yang diberikan pada 0,5 kali dosis manusia yang direkomendasikan 80 mg AUC, menunjukkan penurunan kesuburan pada jantan.

Berdasarkan hasil penelitian pada hewan, oxitinib dapat mengganggu kesuburan pada wanita. Hasil uji toksisitas dosis berulang menunjukkan bahwa perubahan histologis seperti ketidakaktifan, degenerasi korpus luteum di ovarium dan penipisan epitel uterus dan vagina diamati pada tikus yang diberi oksitetrasiklin selama 1 bulan atau lebih pada paparan 0,3 kali AUC pada dosis yang direkomendasikan untuk manusia 80 mg. Perubahan ovarium yang diamati 1 bulan setelah pemberian bersifat reversibel. Studi kesuburan betina menunjukkan tidak ada efek pada siklus seksual atau jumlah hewan yang beranak pada tikus betina yang diberi oseltinib 20 mg / kg / hari (sekitar 1,5 kali dosis manusia yang direkomendasikan 80 mg / hari Cmax) dari dua minggu sebelum kawin hingga hari ke 8 kehamilan, tetapi kematian embrio dini diamati. Perkawinan itu reversibel pada tikus betina 1 bulan setelah penghentian obat.

Dalam uji toksisitas perkembangan embrio/janin tikus, kehilangan pasca-implantasi dan kematian embrio awal terlihat pada tikus hamil yang diberi oseltinib 20 mg/kg/hari (paparan plasma sekitar 1,5 kali paparan klinis) dari sebelum implantasi embrio hingga akhir organogenesis (hari ke 2-20 masa kehamilan). Pada tikus hamil yang diberi ositinib 1 mg/kg/hari atau lebih tinggi (nilai AUC 0,1 kali dosis yang direkomendasikan manusia 80 mg) antara implantasi dan penutupan palatum keras (hari ke 6 hingga 16 masa gestasi), diduga terjadi peningkatan malformasi janin dan variabilitas pada kelompok yang diberikan dibandingkan dengan kelompok kontrol.

Dalam uji toksisitas perinatal, peningkatan total aborsi sampah dan kematian pascakelahiran terlihat pada tikus hamil yang diberi oseltinib 30 mg / kg / hari dari organogenesis hingga hari ke 6 laktasi; sedikit penurunan berat badan anak anjing rata-rata saat lahir dan peningkatan angka kematian pascakelahiran terlihat pada dosis 20 mg / kg / hari, dengan peningkatan berat badan anak anjing rata-rata dimulai pada hari ke 4-6 laktasi.

Karsinogenisitas: Belum ada penelitian yang dilakukan mengenai karsinogenisitas oxitinib.

Farmakokinetik]

Parameter farmakokinetik produk ini dikarakterisasi pada subjek yang sehat dan pada pasien dengan NSCLC. Berdasarkan analisis farmakokinetik populasi, klirens plasma yang jelas adalah 14,2 L / jam, volume distribusi yang jelas adalah 986 L, dan waktu paruh terminal sekitar 48 jam. AUC dan Cmax sebanding dengan dosis pada rentang dosis 20 hingga 240 mg. Ocitinib mencapai kondisi mantap setelah 15 hari pemberian dosis oral sekali sehari, dengan akumulasi paparan sekitar tiga kali dosis. Pada kondisi tunak, konsentrasi plasma yang bersirkulasi biasanya dipertahankan dalam kisaran 1,6 kali lipat selama interval dosis 24 jam.

Penyerapan

Setelah pemberian oseltinib secara oral, konsentrasi puncak plasma oseltinib dicapai pada median tmax (min-max) 6 (3-24) jam, dengan beberapa pasien mengalami beberapa puncak dalam 24 jam pertama setelah pemberian dosis. Ketersediaan hayati absolut oxitinib belum diukur. Berdasarkan studi farmakokinetik klinis yang dilakukan pada pasien dengan dosis 80 mg, makanan tidak memiliki efek klinis yang signifikan pada ketersediaan hayati produk ini. (AUC meningkat 6% (90% CI -5, 19) dan Cmax menurun 7% (90% CI -19, 6)). Pada sukarelawan sehat yang diberi omeprazol selama 5 hari dengan peningkatan pH intragastrik diikuti dengan pemberian tablet 80 mg, paparan produk ini tidak terpengaruh secara signifikan (AUC dan Cmax meningkat masing-masing 7% dan 2%) dan 90% CI untuk rasio paparan berada dalam batas 80-125%.

Distribusi

Volume distribusi steady-state rata-rata (Vss/F) untuk oxitinib diperkirakan oleh pemodelan farmakokinetik populasi menjadi 986 L, menunjukkan distribusi obat yang luas di dalam jaringan. Pengikatan protein plasma tidak dapat diuji karena ketidakstabilan, tetapi mungkin tinggi berdasarkan sifat fisikokimia produk. Penelitian telah mengkonfirmasi bahwa produk ini juga mengikat secara kovalen protein plasma tikus dan manusia, albumin serum manusia dan hepatosit tikus dan manusia.

Biotransformasi

Studi in vitro menunjukkan bahwa oxitinib terutama dimetabolisme melalui CYP3A4 dan CYP3A5. Dari jumlah tersebut, metabolisme yang dimediasi CYP3A4 mungkin merupakan jalur sekunder. Selain itu, mungkin ada jalur metabolisme lain yang tidak sepenuhnya didefinisikan dalam studi in vitro dan selanjutnya, dua metabolit aktif secara farmakologis (AZ7550 dan AZ5104) terdeteksi dalam sampel praklinis serta dalam plasma manusia yang diberikan secara oral dengan oseltinib; AZ7550 dan oseltinib memiliki sifat farmakologis yang serupa, sementara AZ5104 lebih kuat terhadap EGFR mutan dan tipe liar. Setelah pemberian produk, kedua metabolit ini muncul perlahan dalam plasma dengan median tmax (min-max) masing-masing 24 (4-72) dan 24 (6-72) jam. Dalam plasma manusia, prototipe obat oksitetrasiklin menyumbang 0,8% dari total radioaktivitas dan dua metabolit yang disebutkan di atas menyumbang masing-masing 0,08% dan 0,07%, sementara sebagian besar radioaktivitas terikat secara kovalen pada protein plasma. Berdasarkan AUC, rata-rata geometris paparan AZ5104 dan AZ7550 masing-masing sekitar 10% dari oseltinib dalam kondisi steady-state.

Jalur metabolisme utama untuk ositinib adalah oksidasi dan dealkilasi. Total setidaknya 12 komponen terdeteksi dalam sampel urin dan feses manusia yang dikumpulkan, di mana lima komponen menyumbang lebih dari 1% dari total dosis. Dari komponen-komponen ini, prototipe produk, AZ5104 dan AZ7550 menyumbang sekitar 1,9%, 6,6% dan 2,7% dari dosis yang diberikan, masing-masing, sementara aditif sistein (M21) dan metabolit yang tidak diketahui (M25) menyumbang sekitar 1,9%, 6,6% dan 2,7% dari dosis yang diberikan. masing-masing 1,5% dan 1,9%.

Penelitian in vitro menunjukkan bahwa oxitinib adalah inhibitor kompetitif CYP 3A4/5, tetapi bukan CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 dan 2E1 pada konsentrasi yang bermakna secara klinis. Berdasarkan studi in vitro, produk ini bukan merupakan penghambat UGT1A1 dan UGT2B7 di hati pada konsentrasi yang signifikan secara klinis. Ini juga dapat menghambat UGT1A1 di usus, tetapi apakah ini memiliki efek yang relevan secara klinis tidak diketahui.

Eliminasi

Setelah pemberian oral tunggal produk ini dengan dosis 20 mg, 67,8% dari total dosis dikumpulkan dari feses (1,2% untuk obat prototipe) dan 14,2% dari urin (0,8% untuk obat prototipe) pada akhir pengumpulan sampel pada hari ke 84. Prototipe Ocitinib menyumbang sekitar 2% dari total eliminasi, dengan 0,8% dan 1,2% dieliminasi melalui urin dan feses masing-masing.

Interaksi dengan protein transpor

Studi in vitro telah menunjukkan bahwa oxitinib bukan substrat untuk OATP1B1 dan OATP1B3. Juga studi in vitro telah menunjukkan bahwa produk ini tidak menghambat OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 dan MATE2K pada konsentrasi yang bermakna secara klinis. Namun, interaksi dengan substrat MATE1 dan OCT2 tidak dapat dikecualikan.

Pengaruh oseltinib pada P-gp dan BCRP

Studi in vitro telah menunjukkan bahwa oxitinib adalah substrat untuk P-glikoprotein dan protein resistensi kanker payudara (BCRP), tetapi pada dosis klinis, oxitinib tidak mungkin menyebabkan interaksi obat yang bermakna secara klinis dengan zat aktif terkait. Berdasarkan data dari studi in vitro, oxitinib adalah inhibitor BCRP dan Pgp. Namun, interaksi enzim yang diatur PXR selain CYP3A4 belum dipelajari (lihat [Interaksi Obat]).

Populasi Khusus

Dalam analisis farmakokinetik populasi (n = 778), tidak ada hubungan yang signifikan secara klinis yang ditemukan antara eksposur kondisi-mapan yang diprediksi (AUCss) dan faktor-faktor berikut: usia pasien (kisaran: 21 hingga 89 tahun), jenis kelamin, ras (termasuk kulit putih, Asia, Jepang, Cina, dan non-Asia non-kulit putih) dan status merokok (24 perokok saat ini dan 232 orang yang berhenti merokok). Analisis PK populasi menunjukkan bahwa berat badan adalah kovariat yang bermakna, dengan perubahan -20% hingga + 30% (kuantil 95% hingga 5%) dalam AUCss untuk axitinib dibandingkan dengan AUCss pada berat median (62 kg) dalam kisaran 90 kg hingga 43 kg. Ketika berat badan ekstrem dalam berat badan diperhitungkan, rasio metabolit AZ5104 berkisar antara 11,8% hingga 9,6% dari <43 kg hingga >90 kg, sedangkan rasio AZ7550 berkisar antara 12,8% hingga 9,9%. Perubahan di atas dalam paparan karena perbedaan berat badan tidak signifikan secara klinis.

Gangguan fungsi hati

Ocitinib terutama dieliminasi oleh hati; oleh karena itu, paparan dapat meningkat pada pasien dengan gangguan hati yang menggunakan produk ini. Tidak ada studi farmakokinetik yang telah dilakukan pada subjek dengan gangguan hati. Berdasarkan analisis PK populasi, tidak ada hubungan yang signifikan antara penanda fungsi hati (ALT, AST dan bilirubin) dan paparan oxitinib. Serum albumin, penanda gangguan hati, berpengaruh pada PK oxitinib. Studi klinis telah dilakukan dengan mengecualikan pasien dengan AST atau ALT & gt; 2,5x batas atas normal (ULN) atau, jika karena keganasan itu sendiri, > 5,0x ULN atau bilirubin total > 1,5x ULN. Berdasarkan analisis farmakokinetik terhadap 44 pasien dengan gangguan hati ringan dan 330 pasien dengan fungsi hati normal, paparannya serupa pada kedua kelompok pasien. Ada data terbatas tentang penggunaan produk ini pada pasien dengan gangguan hati (lihat [DOSIS]).

Gangguan Ginjal

Tidak ada studi farmakokinetik yang telah dilakukan pada subjek dengan gangguan ginjal. Berdasarkan 330 pasien dengan gangguan ginjal ringan (CLcr 60 sampai <90 mL/menit), 149 pasien dengan gangguan ginjal sedang (CLcr 30 sampai <60 mL/menit), 3 pasien dengan gangguan ginjal berat (CLcr 15 sampai <30 mL/menit) dan 295 pasien dengan fungsi ginjal normal (≥90 mL/menit) di Analisis farmakokinetik populasi dari pasien-pasien ini memiliki eksposur yang sama setelah pemberian oseltinib. Gangguan ginjal yang parah dapat mempengaruhi eliminasi obat melalui hati. Pasien dengan CLcr ≤ 15 mL/menit tidak diikutsertakan dalam studi klinis.

Perlombaan

AURA18 (n=31) adalah studi terbuka fase I pada pasien Cina dengan NSCLC yang maju secara lokal atau metastasis dengan perkembangan penyakit setelah pengobatan sebelumnya dengan EGFR-TKI yang telah disetujui dipasarkan (dengan atau tanpa rejimen kemoterapi lainnya) yang meneliti profil farmakokinetik ositinib oral pada dua dosis dosis (40 mg dan 80 mg).

Ada penyerapan oxitinib yang lambat hingga sedang dan berkelanjutan. Peningkatan paparan ositinib (40 mg hingga 80 mg) diamati setelah dosis tunggal dan ganda secara kasar sebanding dengan dosis yang diberikan. Oseltinib memiliki klirens yang rendah hingga sedang (14,2 L/jam setelah dosis tunggal dan 15,3 L/jam setelah beberapa dosis) dan terdistribusi secara luas (1113 L).

Ocitinib memiliki waktu paruh sekitar 40 jam setelah dosis tunggal dan mencapai kondisi stabil setelah 15 hari pemberian. Ketika keadaan stabil (siklus 2, hari 1) tercapai setelah beberapa dosis, paparan meningkat hingga sekitar 3,3 kali lipat, dengan profil farmakokinetik datar pada keadaan stabil. Dua metabolit aktif, AZ5104 dan AZ7550, menunjukkan profil farmakokinetik datar yang mirip dengan oseltinib pada kondisi mapan, masing-masing bersirkulasi sekitar 12% hingga 15% dari paparan oseltinib pada kondisi mapan.

Profil farmakokinetik oseltinib oral pada pasien Tionghoa mirip dengan pasien Asia dan non-Asia, dan paparan oseltinib tidak dipengaruhi oleh etnis.

Penyimpanan

Simpan di bawah 30°C.

Pengemasan

Dikemas dalam blister aluminium ganda, 30 tablet per kotak (3 piring).

Paket blister aluminium ganda, 10 tablet per kotak (1 piring).

Tanggal kedaluwarsa

36 bulan.

Standar

Standar registrasi obat impor JX20160397.

[Nomor Persetujuan].

【Produsen】

Nama perusahaan: AstraZeneca AB

Alamat Produksi: Gärtunavägen, SE-151 85 Södertälje, Swedia

Alamat Kantor Penghubung Tiongkok: No. 2 Huangshan Road, Distrik Baru Wuxi, Provinsi Jiangsu

Kode Pos: 214028

Nomor telepon keluhan kualitas: 400 828 1755, 800 828 1755

Informasi produk bebas pulsa: 400 820 8116, 800 820 8116

Faksimile: 021-38723255

Situs web: www.astrazeneca.com.cn