Epilepsi sekunder berkembang ketika proses abnormal dari pelepasan epilepsi seluler akhirnya diakuisisi oleh sel saraf otak dan jaringannya, yang sebelumnya normal, yang secara konstan dipengaruhi oleh kontak sinaptik dengan sel yang rusak akibat fokus epileptogenik primer. Penyebab epilepsi umumnya dianggap mencakup cedera otak traumatis, tumor, malformasi pembuluh darah, obstruksi pembuluh darah, infeksi, keracunan, dan hipoksia. Namun, tidak semua kelainan ini mengakibatkan epilepsi, jadi perhatian harus diberikan untuk mengeksplorasi bagaimana area penyakit yang disebutkan di atas menyebabkan neuron pada lesi yang jauh mengalami kerusakan epileptogenik yang serupa dengan lesi primer, dengan muatan abnormal dan manifestasi klinis epilepsi yang serupa. Namun, fokus sekunder ini mewakili populasi sel mirip epilepsi yang tidak secara langsung dipengaruhi oleh lesi primer yang dijelaskan di atas. Epilepsi sekunder yang dihasilkan adalah penyebab adanya kejang yang terus terjadi atau terus memburuk setelah lesi primer dihilangkan dengan pengobatan. Ada tiga tahap dalam pembentukan fokus epileptogenik sekunder: Tahap 1 adalah tahap ketergantungan Pada tahap ini, bangkitan epileptiform direkam secara lokal di fokus epilepsi primer dan di korteks kontralateral. Kedua pelepasan ini disertai dengan periode latensi tertentu dan bermuatan positif. Jika tidak ada pelepasan pada fokus epilepsi primer, area fokus sekunder memiliki aktivitas EEG yang normal. Ketika fokus primer dihilangkan atau ditekan dengan pengobatan, fokus sekunder akan menghilang. Tahap kedua adalah tahap peralihan ketika fokus primer tidak keluar dan fokus sekunder menunjukkan pelepasan abnormal paroksismal dan lonjakan dapat direkam pada EEG. Pada titik ini, aktivitas fokus epilepsi sekunder tidak lagi bergantung pada fokus epilepsi primer. Namun, jika fokus epilepsi primer segera dihilangkan, fokus epilepsi sekunder yang keluar akan berangsur-angsur menghilang setelah beberapa minggu. Karena neuron-neuron pada fokus epilepsi sekunder pada fase peralihan memiliki kemampuan untuk melepaskan diri secara serempak, fokus epilepsi sekunder dapat melepaskan diri secara abnormal dengan sendirinya, meskipun tidak dipengaruhi oleh pelepasan fokus epilepsi primer. Namun demikian, rangsangan pelepasan ini bervariasi. Secara bertahap dapat menghilang dengan sendirinya tanpa pengaruh yang terus menerus dari fokus epilepsi primer, dan agak reversibel. Tahap ketiga adalah tahap independen yang ditandai dengan keluarnya cairan yang tidak tergantung antara fokus epilepsi primer dan sekunder. Ketika fokus epilepsi primer dibersihkan, hal ini tidak menyebabkan hilangnya fokus epilepsi sekunder. Pelepasan yang terakhir berlanjut atau menjadi lebih sering, dan kejang dapat terus terjadi secara klinis, bahkan dengan frekuensi yang meningkat. Hal ini mengindikasikan bahwa sel-sel otak pada fokus epileptogenik sekunder telah menyebabkan perubahan yang tidak dapat dipulihkan dan bersifat permanen. Kerusakan pada fokus epileptogenik sekunder terjadi dalam hubungan yang erat dengan kontak serat proyeksi aksonal neuron pada fokus epilepsi primer dan sebanding dengan jumlah serat kontak. Jalur konduksi pelepasan epilepsi sekunder sangat berbeda dengan jalur difusi pelepasan epilepsi lokal Jacksonian, yang terlokalisasi secara langsung ke sel saraf di sekitarnya yang berdekatan, dengan sedikit sekali, jika ada, penularan tidak langsung melalui korpus kalosum yang terjadi kemudian selama kejang. Epilepsi sekunder, di sisi lain, sebagian besar ditularkan melalui serat proyeksi yang kaya pada korpus kalosum, serat arkuata, dan jalur serat proyeksi intrahemispheric jarak jauh dari fasikulus longitudinal superior. Epilepsi multifokal dapat diakibatkan oleh beberapa cedera otak yang berdiri sendiri-sendiri dan sering kali muncul secara klinis dengan lebih dari satu bentuk kejang, tanpa hubungan fungsional antara berbagai jenisnya. Sebaliknya, terdapat hubungan aksonal antara fokus epilepsi sekunder dan fokus epilepsi primer, dan terdapat hubungan aksonal fungsional antara kedua bentuk kejang, misalnya, kejang primer pasien bermanifestasi sebagai kelainan sensorik pada tangan kanan, dan kejang sekunder berikutnya bermanifestasi sebagai kelainan motorik atau sensorik pada tangan kiri. Oleh karena itu, semakin lama durasi epilepsi, semakin besar kemungkinan terjadinya epilepsi sekunder. Sebagai contoh, kerusakan epileptogenik sekunder terjadi pada 35% pasien dengan tumor otak, dengan insidensi 29% pada mereka yang memiliki durasi penyakit kurang dari 12 tahun dan 61% pada mereka yang memiliki durasi penyakit lebih dari 12 tahun. Semakin muda usia saat epilepsi pertama kali muncul, semakin besar kemungkinan untuk berkembang. Terdapat hubungan antara usia saat pertama kali mengalami epilepsi dan kemungkinan terjadinya epilepsi sekunder. Epilepsi sekunder terjadi pada 10 dari 18 kasus pada mereka yang memiliki usia onset 0,5 hingga 25 tahun dan tidak ada satu pun dari 12 kasus pada mereka yang memiliki usia onset 26 hingga 60 tahun. Kejang sekunder dapat muncul dalam berbagai cara dan lebih kecil kemungkinannya terjadi pada pasien usia lanjut. Oleh karena itu, eksisi bedah pada fokus epilepsi primer dapat dipertimbangkan untuk mencegah perkembangan fokus sekunder, baik dengan pengobatan atau ketika pengobatan tidak efektif, dan perawatan harus dilakukan untuk melanjutkan pengobatan epilepsi sekunder setelah pengangkatan fokus primer, sambil mengamati pergerakannya.