Penyebab pasti kanker pada anak belum dipahami dengan baik, tetapi nephroblastoma dan retinoblastoma telah terbukti bersifat monogenik, dan juga terdapat kecenderungan kanker dalam keluarga yang lebih sering terjadi. Penelitian terbaru telah mengidentifikasi dua gen yang terkait dengan perkembangan kanker, yang satu disebut onkogen dan yang lainnya onkogen. Pada populasi normal, kedua gen ini berada dalam kondisi seimbang, tetapi dengan adanya cacat genetik atau di bawah pemicu tertentu, keseimbangan ini dapat terganggu, yang mengarah pada perkembangan kanker. Sebagian besar kanker pada anak merupakan tumor yang berasal dari embrio, dan sebagian besar anak dengan kanker memiliki faktor genetik atau cacat dan mutasi pada gen tertentu, yang sering kali dipicu oleh faktor kimia, fisik, dan biologis eksternal. Faktor kimiawi seperti benzena, formaldehida, dan radon pada bahan dekorasi merupakan salah satu penyebab terpenting tumor ganas pada anak-anak, dan orang tua yang terlibat dalam pekerjaan kimiawi beracun tertentu seperti pelukis, pemrosesan kulit, dan paparan jangka panjang terhadap logam berat juga dapat meningkatkan kemungkinan anak terkena tumor ganas. Faktor biologis meliputi infeksi virus tertentu seperti EBV yang dapat menyebabkan limfoma Burkitt pada anak-anak dan HIV yang dapat menyebabkan sarkoma Kaposi dan limfoma sel B.