Obat-obatan merupakan penyebab penting kerusakan hati. Mekanisme obat yang menyebabkan penyakit hati bervariasi dari satu obat ke obat lainnya, rumit dan dalam banyak kasus tidak diketahui. Beberapa obat memiliki efek toksik langsung dan kerusakan hati yang disebabkan oleh obat tersebut umumnya dapat diprediksi, tergantung dosis dan spesifik untuk beberapa obat; obat lain menyebabkan kerusakan hati hanya sesekali pada individu yang sensitif, tidak tergantung pada dosis dan tidak dapat diprediksi kemunculannya. Reaksi semacam itu pada individu yang sensitif sering disebut sebagai reaksi alergi, tetapi buktinya tidak cukup untuk reaksi alergi yang sebenarnya, jadi lebih baik menyebutnya sebagai reaksi atopik. Perbedaan antara toksisitas langsung obat dan reaksi atopik tidak sejelas yang diperkirakan sebelumnya, misalnya, beberapa obat yang sebelumnya dianggap sebagai alergen bagi individu yang rentan dapat secara langsung merusak membran sel melalui zat antara toksiknya.
Klasifikasi kerusakan hati terkait obat tidak sepenuhnya memuaskan, tetapi sebagian besar kasus akut masih dapat diklasifikasikan sebagai hepatoseluler, kolestatik (dengan atau tanpa peradangan) dan campuran. Beberapa obat dapat menyebabkan kerusakan hati kronis, termasuk tumor. Hemolisis yang diinduksi obat dapat menyebabkan hiperbilirubinemia tak terkonjugasi dan ikterus ringan, tetapi tidak ada kerusakan hati yang nyata dan karenanya tes fungsi hati normal.
Nekrosis hepatosit
Secara konseptual dapat dibagi menjadi sitotoksisitas langsung dan reaktivitas spesifik, tetapi klasifikasi ini bersifat artifisial.
Sitotoksisitas langsung Sebagian besar obat dengan hepatotoksisitas langsung menyebabkan nekrosis hati yang berhubungan dengan dosis dan kerusakan pada organ lain (misalnya ginjal). Obat-obatan ini menyebabkan beberapa jenis kerusakan hati, misalnya karbon tetraklorida dan hidrokarbon terkait menyebabkan nekrosis dan infiltrasi lemak pada zona alveolar hepar 3 (zona lobular sentral); fosfor menyebabkan nekrosis terutama di zona alveolar hepar 1 (periportal); konsumsi berbagai spesies jamur dari genus Trapdoor menyebabkan nekrosis hemoragik hati yang fatal; tetrasiklin intravena dosis tinggi, terutama pada wanita hamil, dapat menyebabkan infiltrasi tetesan lemak hati yang menyebar dengan presentasi klinis Gambaran klinisnya menyerupai hepatitis.
Overdosis akut parasetamol analgesik non-anaestetik merupakan penyebab penting gagal hati fulminan (lihat bagian 263 tentang keracunan parasetamol). Pada orang dewasa, parasetamol dengan dosis >10-15g atau >4g/d selama beberapa hari dapat menguras glutathione hati. Dalam kondisi normal, glutathione didetoksifikasi dengan mengikat metabolit antara yang berpotensi beracun. Jika tindakan ini jenuh, metabolit intermediet bebas dapat berikatan dengan molekul besar di hati, menghasilkan nekrosis hati terutama di zona alveolar hati 3. Kerusakan mikrovaskular jelas merupakan mekanisme awal yang penting dari kerusakan hati.
Kerusakan hati sering terlihat 2-5 hari setelah konsumsi parasetamol, ketika bukti klinis dan biokimia dari nekrosis hepatoseluler akut juga ada. Kematian setelah konsumsi parasetamol pada dosis >25 g meningkat secara dramatis; dosis yang sangat rendah dapat membunuh pecandu alkohol karena peningkatan pembentukan metabolit antara beracun setelah induksi enzim P-450 oleh etanol, yang menyebabkan penipisan glutathione nutrisi. Asetilsistein mengisi kembali glutathione, mencegah nekrosis hati dan dapat menyelamatkan nyawa jika diberikan dalam waktu 10-12 jam setelah keracunan; penundaan hingga 16-20 jam bisa sangat tidak efektif. Asetilsistein tidak beracun dan dapat diberikan secara oral dan intravena dengan dosis 140mg/kg untuk pertama kali dan kemudian 70mg/kg setiap 4 jam selama 3 hari. Dosis intravena adalah 300mg/kg dan infus dipertahankan selama 20 jam dengan separuh dosis diberikan dalam waktu 15 menit. Ada bukti bahwa parasetamol juga dapat menyebabkan kerusakan hati kronis.
Obat ini dapat menyebabkan nekrosis hepatoseluler akut yang secara klinis, biokimiawi dan histologis mirip dengan hepatitis virus. Nekrosis hepatosit ini, tidak seperti nekrosis toksik yang dijelaskan di atas, secara umum dianggap istimewa, tetapi mekanismenya tidak diketahui dan dapat bervariasi dari obat ke obat. Ada banyak obat yang dapat menyebabkan kerusakan hati atopik, termasuk isoniazid, metildopa, inhibitor monoamine oksidase, nyeri antiinflamasi, propiltiourasil, fenitoin natrium, dan narkotika halotan. Yang paling banyak dipelajari adalah isoniazid dan halotan.
Isoniazid menyebabkan peningkatan transaminase yang ringan tetapi sementara pada 20% pasien dan gejala hepatitis pada 1% hingga 2% pasien, dan dapat berakibat fatal. Pasien berusia di atas 30 tahun dan mereka yang menggunakan kombinasi rifampisin tampaknya lebih rentan. Peran keadaan asetilasi masih kontroversial, meskipun kemungkinan toksisitas hepatoseluler meningkat secara signifikan pada individu yang mengalami asetilasi kronis. Tidak seperti kebanyakan hepatitis yang diinduksi obat lainnya, yang dimulai dalam beberapa minggu setelah pemberian, cedera hati yang diinduksi isoniazid mungkin tidak berkembang sampai satu tahun setelah pemberian, ketika hubungan dengan isoniazid sering diabaikan. Jika obat ini tidak dilanjutkan, hepatitis kronis dan sirosis dapat berkembang. Tidak jelas apakah kerusakan hati yang diinduksi isoniazid disebabkan oleh reaksi alergi atau aksi produk hepatotoksik, tetapi sebagian besar bukti mendukung yang terakhir (lihat bagian 157).
Hepatitis yang terkait dengan halotan jarang terjadi dan terjadi pada pasien yang telah menerima beberapa anestesi halotan dalam waktu singkat. Demam yang tidak dapat dijelaskan setelah anestesi halotan adalah tanda peringatan. Mekanisme kerusakan hati yang diinduksi halotan tidak diketahui dan mungkin terkait dengan efek toksik dari metabolit perantara, hipoksia seluler, peroksidasi lipid, dan disfungsi kekebalan tubuh. Obesitas adalah faktor risiko karena metabolit halotan dapat disimpan dalam jaringan adiposa. Pada kasus-kasus umum, hepatitis parah dapat terjadi beberapa hari atau minggu setelah pembedahan dan sering kali ditandai dengan demam. Hepatitis terkait Fluorane memiliki masa inkubasi yang singkat, penanda serum negatif untuk hepatitis B dan C, eosinofilia atau ruam sesekali, dan kadang-kadang perbedaan histologis halus yang membantu membedakannya dari hepatitis pasca-transfusi. Tingkat kematian hepatitis ini tinggi, tetapi orang yang selamat sering kali sembuh. Anestesi serupa methoxyflurane dan fluoxymethoxyflurane juga dapat menyebabkan sindrom ini.
Kolestasis
Banyak obat yang dapat menyebabkan reaksi kolestatik primer. Mekanismenya sering tidak jelas, tetapi secara klinis kolestasis dapat dibagi menjadi setidaknya dua jenis: fenotiazin dan steroid. Kolestasis fenotiazin adalah reaksi inflamasi periportal, sering dengan onset yang cepat, demam, dan peningkatan kadar transaminase dan alkali fosfatase. Kolestasis ini sulit dibedakan dari obstruksi bilier ekstrahepatik, bahkan dengan biopsi hati. Reaksinya mungkin spesifik individual, dan dengan demikian dalam beberapa kasus eosinofilia dan manifestasi alergi lainnya dapat terjadi. Namun, bukti lain menunjukkan bahwa reaksi ini adalah hasil dari efek toksik langsung pada saluran empedu intrahepatik kecil karena gangguan pada aktivitas ATPase membran. Jenis kolestasis ini terjadi pada sekitar 1% pasien yang menggunakan chlorpromazine, sedangkan jenis kerusakan hati ini jarang terjadi pada pasien yang menggunakan fenotiazin lainnya. Pasien biasanya pulih sepenuhnya setelah menghentikan obat, tetapi sangat sedikit pasien yang dapat mengembangkan sirosis bilier kronis bahkan setelah menghentikan obat. Obat lain seperti antidepresan trisiklik, chlorosulfonylurea, pautazone dan eritromisin yang tidak berbau juga dapat menyebabkan lesi yang sama, tetapi tidak diketahui apakah obat ini mengembangkan penyakit hati kronis.
Kolestasis steroid adalah reaksi kolestatik sederhana dengan respon inflamasi yang sangat ringan atau tanpa respon inflamasi pada hepatosit. Onset biasanya lambat dan tidak ada gejala sistemik. Alkali fosfatase meningkat, tetapi transaminase tidak berubah secara signifikan. Biopsi hati hanya menunjukkan kolestasis di daerah pusat dan jarang ada reaksi portal atau gangguan hepatoseluler. Pasien akan pulih setelah penghentian obat. Kolestasis ini dapat disebabkan oleh kontrasepsi oral, metiltestosteron dan obat-obatan terkait, yang sebagian besar merupakan hormon steroid yang teralkilasi pada posisi C-17. Sindrom ini terjadi pada sekitar 1-2% wanita yang menggunakan kontrasepsi oral. Prevalensi sindrom ini bervariasi dari satu negara ke negara lain, mungkin karena faktor genetik. Reaksi obat mungkin disebabkan oleh respons fisiologis yang luar biasa terhadap hormon seks yang mendorong pembentukan empedu, bukan reaksi alergi kekebalan atau efek membranotoksik. Meskipun mekanisme yang tepat dimana obat-obatan ini menyebabkan disfungsi transportasi empedu tidak diketahui, namun obat-obatan ini sangat mempengaruhi aliran cairan dan motilitas siliaris dalam saluran empedu.
Kolestasis steroid berkaitan erat dengan kolestasis kehamilan (lihat bagian 250). Wanita yang pernah mengalami kolestasis gestasional sering mengalami kolestasis farmakologis saat menggunakan kontrasepsi oral, dan demikian pula wanita yang menggunakan kontrasepsi oral dengan kolestasis farmakologis cenderung mengalami kolestasis gestasional.
Reaksi yang beragam
Beberapa obat dapat menyebabkan sarkoidosis atau kerusakan hati lainnya yang sulit diklasifikasikan, yang dikenal sebagai disfungsi hati campuran. Ini termasuk asam aminosalisilat, sulfonamida, antibiotik tertentu, quinidine, allopurinol, asam valproik dan aspirin. Peningkatan transaminase subklinis yang disebabkan oleh lovastatin dan obat pengatur kolesterol terkait tidak jarang terjadi, tetapi kerusakan hati yang parah jarang terjadi. Banyak obat antineoplastik juga dapat menyebabkan jenis cedera hati ini, dan mekanismenya bervariasi dari obat ke obat.
Penyakit hati kronis
Kerusakan hati progresif yang disebabkan oleh isoniazid, metildopa dan furantadine sulit dibedakan dari hepatitis kronis. Sebagian pasien mengalami onset akut hepatitis, sedangkan yang lainnya mengalami onset berbahaya yang pada akhirnya dapat berkembang menjadi sirosis. Hepatitis kronis dengan manifestasi fibrosis hati telah dilaporkan pada pasien yang telah mengonsumsi parasetamol dengan dosis di bawah 3g per hari untuk waktu yang lama. Pecandu alkohol sangat rentan dan adanya kadar transaminase yang sangat tinggi, terutama AST (jarang di atas 300 IU pada hepatitis alkoholik saja), harus dicurigai pada pecandu alkohol. Obat jantung amiodaron kadang-kadang dapat menyebabkan cedera hati kronis dengan perubahan histologis yang mirip dengan penyakit hati alkoholik, termasuk adanya vesikel Mallory; deposisi fosfolipid membran adalah salah satu mekanisme patogenik.
Seperti disebutkan di atas, chlorpromazine jarang menyebabkan kolestasis kronis dengan fibrosis bilier. Infus arteri transhepatik agen kemoterapi (terutama fluorourasil) dapat menyebabkan lesi seperti kolangitis sklerosis; metotreksat kronis (biasanya digunakan untuk mengobati psoriasis atau artritis reumatoid) dapat secara diam-diam menyebabkan fibrosis hati progresif, yang biasanya biasa-biasa saja pada tes fungsi hati dan memerlukan biopsi hati untuk memastikan diagnosis. Meskipun fibrosis hati yang diinduksi metotreksat jarang terjadi dalam praktik klinis, sebagian besar penulis merekomendasikan biopsi hati secara berkala jika dosis kumulatif telah mencapai 1,5-2g. Agen arsenik dapat menyebabkan fibrosis hati non-sklerotik dan hipertensi portal, dan fibrosis hati kronis kadang-kadang terjadi pada penghobi yang sehat yang mengonsumsi vitamin A atau niasin dalam jumlah besar. Di banyak negara tropis dan subtropis, konsumsi makanan berjamur yang mengandung aflatoksin dapat menjadi penyebab penting penyakit hati kronis dan karsinoma hepatoseluler.
Ada banyak bukti bahwa kontrasepsi oral kadang-kadang dapat menyebabkan adenoma hati jinak, tetapi jarang karsinoma hepatoseluler, selain kolestasis yang dijelaskan di atas (lihat bagian 47 tentang kanker hati primer). Selain itu, kontrasepsi oral dapat meningkatkan ukuran lesi hiperplastik nodular fokal (malformasi adenomatosa) di hati, tetapi korelasi ini tidak menunjukkan bahwa mereka adalah faktor penyebab. Adenoma dan hiperplasia nodular fokal sering kali tidak memiliki manifestasi klinis, tetapi dapat muncul dengan ruptur intra-abdominal mendadak dan perdarahan yang memerlukan laparotomi segera. Kontrasepsi oral juga memiliki kecenderungan untuk menyebabkan hiperkoagulasi sistemik, dan wanita yang menggunakan kontrasepsi oral sering kali dapat mengembangkan trombosis vena hepatik, yang dapat menyebabkan sindrom Budd-Chiari. Selain itu, obat-obatan ini dapat mendorong pembentukan batu empedu dan meningkatkan kejadian batu saluran empedu.
English Deutsch Français Español Português 日本語 Bahasa Indonesia Русский