Manifestasi klinis kanker tulang pertama-tama adalah sensasi nyeri di lokasi lesi, pembengkakan atau benjolan yang teraba di lokasi lesi, dan dalam kasus yang parah, juga dapat menyebabkan disfungsi di lokasi lesi, serta gejala kompresi, deformitas tulang, fraktur patologis, dll. Perkembangan lebih lanjut juga dapat menyebabkan gejala sistemik. Nyeri adalah gejala klinis paling awal dari kanker tulang, dan tentu saja merupakan gejala utama. Pembengkakan dan deformasi tulang dapat teraba ketika benjolan berada di bawah periosteum, atau dalam kasus tumor sebelumnya, dan dalam kasus kanker tulang uang dangkal. Pada stadium akhir kanker tulang, pembengkakan dan rasa nyeri dapat menyebabkan keterbatasan fungsional area tumor dan bahkan atrofi otot. Tekanan tumor pada rongga tengkorak dan rongga hidung juga mungkin terjadi, karena rongga tengkorak, khususnya, adalah rongga yang relatif tertutup. Pasien mungkin mengalami hipertensi intrakranial dan bahkan gejala terkait neurologis lainnya. Perkembangan tumor lebih lanjut dapat menyebabkan banyak gejala sistemik, seperti cachexia, anemia dan depresi mental.