Diferensiasi utama dilakukan dengan tes patogenik. Virus hepatitis D dan virus hepatitis B juga merupakan virus hepatitis, dengan virus hepatitis B disebabkan oleh virus hepatitis B dan virus hepatitis D disebabkan oleh infeksi virus hepatitis D.
Manifestasi klinis keduanya pada dasarnya sama, dengan kelemahan, kehilangan nafsu makan, mual, muntah dan urin berwarna kuning, tetapi virusnya berbeda.
Oleh karena itu, diferensiasi klinis biasanya didasarkan pada tes patogenik, yaitu tes antibodi antigen dan tes RNA HDV, dan jika hasil tes menunjukkan positif, itu menunjukkan infeksi virus hepatitis D.