Dalam beberapa tahun terakhir, terapi kanker bertarget yang disetujui oleh FDA telah meningkat, terutama untuk keganasan hematologi Pada tahun 2014, empat dari 10 obat bertarget molekuler baru untuk pengobatan kanker darah telah disetujui oleh FDA: blinatumomab (leukemia limfoblastik akut ALL), belinostat (limfoma sel T perifer), idelalisib dan ibrutinib (leukemia limfositik kronis CLL). ibrutinib awalnya disetujui oleh FDA untuk pengobatan limfoma sel lengan pada tahun 2013, sementara obinutuzumab dan ofatumumab juga disetujui untuk pengobatan CLL yang baru didiagnosis. Pada tahun 2015, FDA menyetujui empat terapi baru untuk pengobatan keganasan hematologi, termasuk brentuximab vedotin (limfoma Hodgkin), carfilzomib yang dikombinasikan dengan lenalidomide + deksametason (mieloma multipel yang kambuh), panobinostat yang dikombinasikan dengan bortezomib + deksametason (mieloma yang kambuh), dan ibrutinib (makroglobulinaemia Waldenstr?m). Dalam waktu dekat, teknologi gen, terapi kombinasi baru, dan optimalisasi terapi gen sel T reseptor antigen chimeric (CAR) diharapkan dapat memberikan manfaat bagi 162.000 pasien kanker darah setiap tahunnya. Oleh karena itu, sebelum pertemuan tahunan American Society of Hematology (ASH) ke-57 (5-8 Desember, Orlando, Florida), ASCO Post menyelenggarakan sebuah konferensi yang dihadiri oleh tiga delegasi kongres (Prof. David A. Williams, Prof. Michael E. Williams, dan Prof. S. Vincent Rajkumar) dan berfokus pada Kemajuan terbaru dalam penelitian kanker darah dan prospek untuk 10 tahun ke depan dibahas sebagai berikut: ASH 2015 Pertama, Profesor David Williams memberikan tinjauan singkat mengenai kemajuan klinis yang akan dipresentasikan pada Kongres ASH tahun ini. Profesor David Williams: Kongres ini dihadiri oleh sekitar 25.000 ahli hematologi dan berisi lebih dari 6.000 abstrak, sehingga akan menjadi pertemuan penelitian dasar dengan berbagai dampak, serta pertemuan translasi dan pertemuan penelitian klinis. Konferensi ini diharapkan dapat menampilkan kemajuan yang sedang berlangsung dalam terapi yang ditargetkan untuk limfoma, leukemia, dan mieloma. Selain itu, kongres ini juga akan menunjukkan peningkatan dalam terapi bertarget yang dikombinasikan dengan terapi konvensional/imunoterapi baru. Tentu saja, konferensi ini juga akan memperkenalkan kita pada tanda genetik penyakit-penyakit ini, dan saya pribadi percaya bahwa mutasi genetik dapat berkontribusi pada kemajuan dalam pengobatan kanker hematologi – terutama dalam penilaian resistensi terhadap pengobatan – sehingga membantu kita untuk mengobati pasien dengan lebih akurat. Kami telah mengeksplorasi tanda tangan genetik dari penyakit-penyakit ini dan ini akan memungkinkan kami untuk memilih pasien yang merespons dengan baik/buruk terhadap terapi yang ditargetkan dan dengan demikian memungkinkan kami untuk menemukan terapi alternatif yang lebih tepat. Pada saat yang sama, saya pikir keuntungan ini akan meningkatkan prognosis dan juga mengurangi efek samping yang terkait dengan pengobatan dan efek samping jangka panjang. Wawasan baru Bagaimana Anda memandang pencegahan, deteksi, diagnosis, dan pengobatan tumor hematologi dari sudut pandang Anda sendiri? Prof D. Williams: Kami telah menemukan bahwa mutasi tertentu tampaknya dapat memprediksi perkembangan leukemia, kekambuhan dan resistensi pengobatan pada pasien. Prof M. Williams: Kemajuan ini saat ini bergerak ke dua arah. Salah satunya adalah mengoptimalkan diagnosis, yang berarti pemahaman yang lebih baik tentang heterogenitas tumor hematologi pada tingkat molekuler dan seluler. Ada juga pemahaman yang lebih dalam tentang penanda tumor dan prediksi perjalanan penyakit secara individual. Kemajuan baru yang kita ketahui sekarang dapat membantu kita menyesuaikan terapi yang disesuaikan dengan risiko untuk berbagai macam tumor hematologi, seperti limfoma, CLL, dan mieloma, yang mengarah pada prognosis yang lebih baik bagi pasien. Prof Rajkumar: Untuk mieloma multipel, fokus utamanya adalah diagnosis dini dan pengobatan awal sebelum terjadi kerusakan organ dan tulang. Di masa lalu, ketika pilihan pengobatan masih terbatas, kami hanya akan mengobati mieloma jika kami menyadari bahwa kerusakan organ telah terjadi. Untuk saat ini, di sisi lain, pilihan pengobatan kami sangat efektif dan juga mencegah komplikasi sehingga tidak masuk akal untuk mengobati pada awalnya setelah komplikasi terjadi, terutama komplikasi yang sangat parah seperti patah tulang yang parah atau gagal ginjal. Oleh karena itu, dalam beberapa tahun ke depan, fokusnya adalah pada biomarker yang dapat membantu mendiagnosis mieloma dan memulai pengobatan dini. Sementara itu, konferensi ini akan menunjukkan kepada kita uji klinis yang mengeksplorasi cara menunda atau menghentikan perkembangan penyakit pada pasien dengan mieloma negatif. Pengurutan gen Bagaimana Anda memahami pengurutan gen untuk jenis penyakit ini? Misalnya, mutasi baru, subtipe dan strategi pengobatannya. Profesor D. Williams: Kami sekarang melihat sejumlah mutasi baru pada leukemia dan juga mengeksplorasi bagaimana gen dapat digunakan untuk memprediksi remisi pengobatan dan prognosis penyakit, serta faktor risiko efek samping dan prognosis yang buruk. Dalam hal pengobatan baru untuk leukemia, terdapat beberapa aspek terapi gen yang telah diterapkan pada pengobatan leukemia. Pertama, peningkatan terapi gen yang menargetkan sel punca hematopoietik telah memperluas indikasinya. Saat ini, separuh dari penyakit yang ada dapat memperoleh manfaat dari terapi gen sel punca dan diharapkan dapat disembuhkan. Selanjutnya, pilihan pengobatan yang dulunya tidak dipertimbangkan juga dapat disetujui untuk penyakit-penyakit ini. Kedua, identifikasi target baru dapat mengarah pada pembuatan sel CAR-T yang dapat mengenali proteogen spesifik pada sel tumor. Hingga saat ini, keberhasilan terbesar adalah penerapan sel CAR-T yang menargetkan CD19 di bidang leukemia sel B. Sejumlah antigen lain yang dapat diterapkan dalam imunoterapi juga dikenali, yang merupakan subjek dari beberapa penelitian dasar saat ini. Oleh karena itu, eksplorasi lebih lanjut mengenai imunoterapi, konstruksi sel CAR-T dan molekuleritas tumor akan berkontribusi pada pengembangan obat-obatan yang presisi. Profesor M. Williams: Untuk limfoma, kami sekarang mengenali subtipe molekuler yang terkait erat dengan klinik. Limfoma sel B besar yang menyebar adalah contoh yang baik. Saat ini terdapat 2 subtipe utama penyakit ini, yang satu berpusat pada germinal dan yang lainnya berpusat pada anaplastik. Prognosis pasien bervariasi berdasarkan pilihan pengobatan yang berbeda, seperti R-CHOP atau EPOCH-R yang disesuaikan. Selain itu, meskipun jenis sel B besar difus yang tidak berpusat pada pertumbuhan memiliki prognosis yang lebih buruk, subtipe ini lebih sensitif terhadap beberapa obat yang lebih baru (misalnya, lenalidomide, ibrutinib, dan proteasome inhibitor). Oleh karena itu, hal ini mendorong integrasi obat-obat ini ke dalam terapi awal. Beberapa temuan awal menunjukkan bahwa mengintegrasikan lenalidomide ke dalam R-CHOP menghilangkan efek samping dari subtipe sel B non-pusat pertumbuhan, dan kombinasi ini diharapkan menjadi terapi rutin untuk limfoma sel B besar yang menyebar. Prof Rajkumar: Secara sitogenetik, setidaknya ada enam subtipe mieloma. Dan, masing-masing subtipe ini memiliki presentasi klinis, perjalanan klinis, respons terhadap terapi, dan prognosis yang unik. Myeloma adalah penyakit langka dan uji klinis untuk setiap subtipe sulit dilakukan. Namun, kami telah mengklarifikasi bahwa subtipe mieloma spesifik tertentu merespons lebih baik terhadap terapi spesifik tertentu. Sebagai contoh, pasien yang berisiko tinggi untuk mieloma t(4;14) merespons dengan baik terhadap bortezomib dan memerlukan terapi pemeliharaan bortezomib setelah transplantasi sumsum tulang; terapi pemeliharaan bortezomib meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan pada pasien mieloma del17p; dan pasien mieloma dengan kromosom trisom sangat sensitif terhadap lenalidomide. Sebagai hasilnya, sekarang kita dapat menyesuaikan rejimen pengobatan mieloma dengan jenis sitogenetiknya. Biasanya, hibridisasi fluoresensi in situ (FISH) digunakan terutama untuk diagnosis penyakit, tetapi sekarang teknik ini dan sejumlah pendekatan genetik baru semakin banyak digunakan untuk memprediksi prognosis dan menyaring pengobatan mieloma. Melalui serangkaian penelitian, kami semakin memahami kelainan genetik mieloma. Meskipun saat ini terdapat banyak mutasi yang sering terjadi, masing-masing hanya terjadi pada sejumlah kecil pasien, tetapi ada beberapa – seperti mutasi BRAFV600E yang telah ditemukan pada 5% pasien mieloma. pasien dengan mutasi BRAF telah diobati dengan verofenib, yang telah menghasilkan remisi yang berkelanjutan. Saat ini kami sedang berupaya untuk mendapatkan pasien mieloma dari analisis uji coba MATCH, yang akan memungkinkan kami untuk menentukan pilihan pengobatan baru yang ditargetkan. Dalam hal terapi baru, juga terdapat kemajuan yang cukup besar dan banyak yang telah disetujui oleh FDA. Penelitian yang relevan telah mengklarifikasi aktivitas setidaknya tiga penghambat proteasome dalam pengobatan mieloma: ixazomib, oprozomib, dan marizomib. Pada saat yang sama, obat imunomodulator telah ditingkatkan. Meskipun kami menyambut baik kehadiran obat-obat baru ini, perbaikan yang terbatas pada kelas obat yang sama bukanlah kemajuan besar. Itulah mengapa lebih penting untuk mengembangkan obat dengan mekanisme kerja yang berbeda dari yang diketahui saat ini. Selanjutnya, setidaknya 2 antibodi monoklonal anti-CD38 telah disetujui oleh FDA. Salah satunya adalah elotuzumab – digunakan dalam kombinasi dengan lenalidomide + deksametason untuk secara signifikan meningkatkan remisi dan kelangsungan hidup bebas perkembangan pada pasien dengan mieloma refrakter/berulang. Yang lainnya adalah daratumumab – antibodi monoklonal anti-manusia CD38 yang sangat efektif sebagai agen tunggal dalam pengobatan mieloma refrakter/berulang. Selain itu, ada beberapa inhibitor kinase berbasis protein siklus sel baru yang telah menunjukkan aktivitas dalam pengobatan agen tunggal untuk mieloma rekuren; venetoclax – inhibitor selektif Bcl-2, LGH447 – inhibitor kinase Pan-Pim dan filanensib – inhibitor kinase Pan-Pim. dan filanensib – penghambat spindle kinesin. Banyak dari obat ini telah menunjukkan efek sinergis yang signifikan dalam kombinasi dengan agen aktif yang dikenal dalam pengobatan mieloma. Namun, karena aktivitas yang signifikan dari agen tunggal pada penyakit refrakter/berulang, obat-obat yang disebutkan di atas lebih disukai, terutama elotuzumab. oleh karena itu, obat-obat ini akan menjadi alat terapeutik yang ampuh di masa depan! Selain itu, penghambat sel CAR-T, penghambat pos pemeriksaan kekebalan, dan obat imunomodulator lainnya juga telah menarik perhatian banyak peneliti. Banyak penelitian telah menunjukkan bahwa sel CAR-T dapat secara langsung menangkal antigen pematangan sel B. Selain itu, penelitian yang berkaitan dengan penghambat pos pemeriksaan sedang berlangsung. Waktu akan menunjukkan seberapa efektif imunoterapi dalam mengobati mieloma. Pada tahun 2015, FDA menyetujui empat terapi baru untuk pengobatan keganasan hematologi, termasuk brentuximab vedotin (limfoma Hodgkin), carfilzomib yang dikombinasikan dengan lenalidomide + deksametason (mieloma multipel yang kambuh), panobinostat yang dikombinasikan dengan bortezomib + deksametason (mieloma kambuh), dan ibrutinib (Waldenstr?m makroglobulinaemia).