Ulkus penis yang disebabkan oleh faktor sifilis biasanya diobati dengan sifilis dan penisilin saat ini merupakan obat pilihan untuk pengobatan sifilis. Keuntungannya adalah efikasi tinggi, toksisitas rendah, pengobatan singkat dan kesederhanaan pendekatan. Namun, reaksi alergi dapat terjadi dengan penisilin, serta reaksi giher, yang dapat menyebabkan anafilaksis atau bahkan kematian pada kasus yang parah, dan pengujian kulit diperlukan sebelum injeksi. Obat lain seperti sefalosporin, tetrasiklin, eritromisin, kloramfenikol dan chlortetracycline juga efektif dalam pengobatan sifilis.