I. Konsep karsinoma serviks in situ
Karsinoma serviks in situ adalah perkembangan dari neoplasia intraepitel serviks dan termasuk dalam klasifikasi hiperplasia atipikal berat, CIN III, yang mengacu pada saat sel kanker menempati semua atau hampir semua lapisan intraepitel dan belum menembus membran basal epitel untuk menyerang lamina propria yang mendasarinya. Sel-sel heterogen karsinoma serviks in situ lebih pleomorfik daripada hiperplasia atipikal di semua tingkatan, dengan lapisan epitel sepenuhnya digantikan oleh sel-sel kanker, yang bervariasi dalam ukuran dan bentuk, tidak teratur, berlapis buruk dan menghilang dalam arah kutub. Nukleus besar dan bernoda padat, rasio nukleoplasma meningkat, membran sel, jembatan antar sel, dan batas sel tidak jelas, dan gambar fisi nuklir tersebar di seluruh lapisan, dan gambar fisi nuklir patologis dapat dilihat.
Karsinoma in situ serviks uterus dapat menyebar dari permukaan di sepanjang pinggiran kelenjar endoserviks, melingkari duktus dan bahkan menggantikan sebagian atau seluruh epitel kolumnar, dan terkadang sel kanker juga dapat menyerang rongga kelenjar dan mengisinya, sebuah fenomena yang dikenal sebagai karsinoma in situ yang melibatkan kelenjar.
Paket epitel serviks dibagi menjadi epitel skuamosa dan kolumnar, sehingga karsinoma serviks in situ sebenarnya terdiri dari dua jenis: karsinoma skuamosa in situ dan adenokarsinoma in situ serviks. Jenis yang lebih umum adalah karsinoma skuamosa in situ serviks, sedangkan kejadian adenokarsinoma in situ serviks telah dilaporkan kurang dari 1% dalam literatur.
Etiologi karsinoma serviks in situ
Ada beberapa penelitian yang secara khusus tentang etiologi karsinoma serviks in situ, yang sebagian besar telah dilakukan dalam hubungannya dengan CIN atau karsinoma invasif serviks.
1, faktor terkait populasi dan geografis
Sama halnya dengan faktor patogenesis kanker serviks invasif, distribusi geografis kejadian karsinoma serviks in situ dan CIN memiliki karakteristik tertentu. Secara global, tingkat kejadian yang rendah berada di Eropa dan tingkat kejadian lebih tinggi di negara-negara berkembang. Insiden terendah ditemukan di wilayah Ardabil di Iran barat laut, yang mungkin terkait dengan tingkat perkembangan ekonomi, kondisi sanitasi dan keyakinan agama.
Ada kekurangan data yang seragam tentang kejadian penyakit ini di Tiongkok, dan saat ini ditemukan lebih terkonsentrasi di wilayah tengah dan barat negara itu, serta di beberapa daerah pesisir. Ada juga korelasi antara pekerjaan dan status sosial ekonomi, di mana infeksi HPV lebih banyak terjadi pada wanita dengan tingkat pendidikan rendah dan pendapatan rendah, dan timbulnya CIN/CIS.
Usia onset pasien memiliki distribusi yang berbeda dari karsinoma invasif serviks. Usia puncak onset karsinoma serviks in situ adalah 30-34 tahun, 20 atau lebih tahun lebih awal dari onset karsinoma invasif serviks, dan distribusi usia ini mencerminkan fakta bahwa pasien dengan karsinoma serviks in situ membutuhkan periode perkembangan setelah terpapar faktor onset sebelum mereka dapat berkembang menjadi karsinoma invasif serviks.
2. Infeksi HPV dan faktor biologis lainnya
Terdapat konsensus mengenai hubungan antara infeksi HPV dan kanker serviks, yaitu bahwa infeksi HPV risiko tinggi dapat menyebabkan perkembangan kanker serviks, dan oleh karena itu infeksi HPV sangat erat kaitannya dengan perkembangan kanker serviks in situ. Penularan horizontal adalah melalui kontak seksual langsung dan merupakan faktor utama yang mempengaruhi penyebaran HPV onkogenik. Penularan vertikal mengacu pada penularan dari ibu ke anak. Telah ditemukan bahwa setidaknya 30% ibu yang positif HPV menularkan infeksi kepada bayinya melalui penularan vertikal, yang menyebabkan infeksi persisten pada anak-anak.
Masa inkubasi infeksi HPV merupakan masa yang tidak stabil, dengan masa inkubasi rata-rata 1-8 bulan. Selama beberapa tahun pertama infeksi, sebagian besar gejala wanita mengalami kemunduran dan hilang. Ketika terjadi kerusakan kekebalan yang diatur sel yang parah, replikasi HPV didorong, diikuti dengan munculnya sejumlah besar DNA virus secara bertahap di inti sel superfisial dan intermediet, sehingga meningkatkan kemungkinan individu tersebut akan mengalami kerusakan baru atau berulang. Manifestasi klinis yang paling umum dari infeksi HPV persisten pada saluran reproduksi adalah kutil, CIN / CIS tingkat tinggi, dan kanker serviks, sehingga sebagian besar penulis setuju bahwa infeksi persisten dengan jenis HPV tertentu sangat penting untuk perkembangan CIN / CIS.
Selain itu, beberapa ahli menemukan bahwa faktor biologis lainnya juga dapat mempengaruhi perkembangan CIN/CIS. Infeksi Chlamydia trachomatis telah ditemukan meningkatkan risiko kanker serviks sebanyak 2,5 kali, dan adanya virus herpes simpleks-II pada wanita dengan infeksi HPV risiko tinggi meningkatkan risiko kanker skuamosa serviks sebanyak 2,19 kali; dengan demikian menunjukkan bahwa virus herpes simpleks-II merupakan faktor sinergis dalam perkembangan kanker serviks akibat infeksi HPV risiko tinggi. Juga telah disarankan bahwa infeksi mycoplasma dan trichomonas juga dapat berkontribusi pada perkembangan kanker serviks.
3.Faktor perilaku
Ada beberapa faktor perilaku yang terkait dengan perkembangan kanker serviks.
(1) Perilaku seksual: Sejumlah besar studi epidemiologi telah mengkonfirmasi bahwa faktor-faktor seperti kehidupan seksual dini, banyak pasangan seksual dan kebingungan seksual meningkatkan risiko kanker serviks.
(2) Kontrasepsi oral: Hubungan antara kontrasepsi oral dan lesi serviks pernah menjadi kontroversi. Beberapa ahli percaya bahwa mungkin kontrasepsi oral mengurangi penggunaan alat kontrasepsi, secara artifisial meningkatkan kemungkinan penularan HPV dan oleh karena itu meningkatkan kemungkinan lesi serviks. Telah diselidiki lebih lanjut bahwa setelah mengecualikan infeksi HPV, kontrasepsi oral masih meningkatkan kemungkinan lesi serviks, dan telah disarankan bahwa kontrasepsi oral dapat bertindak dalam dua cara: pertama, mereka secara artifisial meningkatkan tingkat estrogen dalam tubuh wanita, yang dapat mengintegrasikan DNA HPV ke dalam genom inang dan berkontribusi pada transformasi ganas lesi serviks; dan kedua, mereka dapat meningkatkan kemungkinan lesi HPV pada pengguna kontrasepsi oral selama hubungan seksual. Aspek lainnya adalah bahwa kontak seksual dari organ seksual pengguna kontrasepsi oral dapat meningkatkan kemungkinan infeksi HPV.
(3) Kehamilan multipel dan kelahiran multipel: Kehamilan multipel dan kelahiran multipel memengaruhi perubahan kadar hormon pada wanita, sehingga menunda respons kekebalan tubuh terhadap infeksi HPV dan selanjutnya memengaruhi persistensi infeksi HPV atau perkembangan lesi serviks. Kehamilan dan kelahiran ganda meningkatkan kemungkinan kerusakan serviks, yang meningkatkan kemungkinan kesalahan perbaikan selama proses perbaikan tubuh, yang menyebabkan lesi serviks.
(4) Merokok: Merokok sebagai faktor sinergis infeksi HPV dapat meningkatkan risiko kanker serviks. Nikotin dan komponen karsinogenik lainnya dalam tembakau dapat dideteksi dalam lendir serviks perokok, secara langsung meningkatkan kemungkinan kanker; selain itu, beberapa ahli percaya bahwa perokok memiliki pikiran yang terbuka dan peluang yang lebih besar untuk infeksi HPV persisten.
Gambaran patologis karsinoma serviks in situ
Gambaran patologis dasar karsinoma skuamosa in situ serviks adalah bahwa sel-sel kanker terbatas pada epitel, membran basal utuh dan tidak ada infiltrasi interstitial.
(i) Susunan sel yang terganggu tanpa polaritas.
(ii) Inti sel yang besar dengan rasio nukleoplasma yang meningkat.
(iii) Heterogenitas nuklir yang besar dengan berbagai corak pewarnaan.
(4) Skizofrenia nuklir heterogen adalah umum dan dapat ditemukan di lamina epitel. Karsinoma in situ yang melibatkan kelenjar sangat umum dan masih memiliki karakteristik membran basal yang utuh tanpa infiltrasi mesenkim.
Gambaran patologis adenokarsinoma in situ pada serviks uterus.
(i) sering terjadi di sekitar zona migrasi bagian bawah kanal serviks.
(ii) Ini juga dapat terbatas dalam polip mukosa kanal serviks tunggal.
(iii) Ini mungkin melibatkan kelompok struktur kelenjar atau kelenjar tunggal yang tumbuh secara tunas ke dalam interstitium, memberikan kelenjar penampilan seperti saringan, dan papila yang terdiri dari sel-sel epitel dapat menembus ke dalam kelenjar atau menonjol dari permukaan kanal serviks, tetapi tidak infiltratif.
(iv) Adenokarsinoma in situ terdiri atas epitel kolumnar pseudostratifikasi.
Sekarang ada pemahaman yang lebih baik mengenai ciri-ciri patologis karsinoma in situ. Sebagian besar ahli tidak menganggap integritas membran basal sebagai indikator yang dapat diandalkan untuk membedakan karsinoma invasif dari karsinoma in situ, karena sel membran basal dan sel inflamasi dapat mengganggu membran basal, yang dapat menghilang di sekitar pedikel epitel jinak, sementara membran basal yang utuh dapat dilihat pada margin karsinoma invasif. Fitur penting sekarang dianggap sebagai reaksi interstitial, yang merupakan indikator penting untuk membedakan antara karsinoma in situ dan karsinoma infiltrasi. Jaringan fibrosa interstitial di sekitar lesi yang menginfiltrasi tampak longgar, dengan jeda kontraksi fibrosa dan perubahan stroma di interstitium. Sebagai hasil dari perubahan stroma, ada tingkat basofilia pada bagian yang diwarnai HE, dengan jumlah variabel infiltrasi sel protoplasma di interstitium, sedangkan pada karsinoma in situ, tidak ada perubahan interstitial, meskipun ada reaksi sel inflamasi yang ditandai di sekitar lesi pada kakao. Selain perubahan interstitial, morfologi dan susunan sel tumor juga merupakan nilai referensi.
Diagnosis karsinoma in situ serviks
Diagnosis karsinoma serviks in situ mengikuti prosedur tiga langkah, yaitu pemeriksaan sitologi, biopsi serviks yang dipandu kolposkopi dan konisasi serviks.
Sejak tahun 1941, sitologi pengelupasan serviks vagina telah menjadi alat pilihan untuk skrining lesi serviks karena sederhana, hemat biaya dan dapat diulang berkali-kali. Ketepatan sitologi pengelupasan serviks berfluktuasi, dan ada beberapa positif palsu dan negatif palsu. Ketepatan diagnosis terkait dengan lokasi dan metode pengambilan sampel serta teknik yang digunakan untuk menghasilkan bahan. Metode yang lebih umum digunakan dan direkomendasikan adalah sitologi lapisan tipis berbasis cairan, yang dapat mengurangi gangguan kotoran dan darah serta meningkatkan diagnosis yang benar.
Kolposkopi adalah alat bantu diagnostik yang penting untuk CIN dan kanker serviks dini. Kolposkopi dapat mendeteksi lebih banyak lesi tersembunyi dan meningkatkan tingkat deteksi. Biopsi yang dipandu oleh kolposkopi dapat sangat meningkatkan akurasi biopsi buta. Jika diagnosis sitologi dan kolposkopi tidak konsisten, kerokan serviks juga dapat dilakukan jika perlu untuk memperjelas kemungkinan adanya lesi serviks.
Konisasi serviks Konisasi serviks adalah metode diagnostik yang sangat tradisional, yang pernah diabaikan karena meluasnya penggunaan kolposkopi. Setelah praktik klinis yang terus menerus, ditemukan bahwa biopsi serviks dengan panduan kolposkopi masih memiliki keterbatasan. Literatur melaporkan bahwa tingkat diagnostik yang benar dari biopsi serviks dengan panduan kolposkopi adalah antara 75% dan 90%, yang terkait dengan keterbatasan teknik itu sendiri, selain pengalaman dan kualitas pemeriksa, sehingga konisasi serviks telah banyak digunakan lagi. Saat ini, penggunaan konisasi serviks lebih umum digunakan karena penyebaran teknik Leep
Kesimpulannya, karena karakteristik lesi serviks, sebagian besar kasus dapat didiagnosis dengan cepat dan akurat. Perlu ditekankan bahwa diagnosis karsinoma serviks in situ didasarkan pada diagnosis patologis konisasi serviks, oleh karena itu, secara tegas, diagnosis karsinoma serviks in situ yang diperoleh dengan biopsi serviks yang dipandu kolposkopi tidak terlalu dapat diandalkan dan diagnosis setelah konisasi serviks lebih kredibel.
V. Pengobatan karsinoma serviks in situ
Pengobatan kanker serviks in situ tergantung pada keinginan pasien, usia, persyaratan kesuburan, kepatuhan, kondisi tindak lanjut, dan peralatan serta kondisi teknis rumah sakit tempat pasien diperiksa. Saat ini, sebagian besar ahli menganjurkan bahwa pengobatan untuk kanker serviks in situ harus dilakukan pembedahan resektif, baik konisasi serviks atau histerektomi.
1.Konisasi serviks
Konisasi serviks merupakan metode diagnostik yang andal dan alat pengobatan yang efektif, dan oleh karena itu merupakan metode pengobatan yang lebih disukai untuk kanker serviks in situ. Jika hasil patologis setelah konisasi serviks dikonfirmasi sebagai kanker in situ, histerektomi dapat dilakukan setelah tindak lanjut atau 4-6 minggu; jika hasil patologisnya adalah kanker invasif, tindakan pengobatan yang efektif perlu diambil lebih awal sesuai dengan situasi spesifik. Metode umum konisasi serviks adalah konisasi pisau dingin, konisasi laser dan konisasi LEEP. Selama prosedur konisasi, penting untuk diperhatikan bahwa
(i) Prosedur ini harus dilakukan di bawah pewarnaan yodium atau kolposkopi untuk memperjelas luasnya lesi.
(ii) Luas eksisi harus mencakup lesi abnormal yang terlihat secara kolposkopi, seluruh zona transformasi, seluruh sambungan squamocolumnar dan bagian bawah kanal serviks, tanpa melebihi endoserviks.
Lebar eksisi harus 0,5 cm di luar lesi dan tinggi kerucut harus meluas hingga 2-2,5 cm dari kanal serviks. ketika lesi berada di permukaan serviks, kerucut harus lebar dan dangkal, jika lesi melibatkan kanal serviks, kerucut harus sempit dan dalam untuk menghindari meninggalkan lesi di belakang. Pada wanita lanjut usia, sambungan squamocolumnar bergerak ke dalam ke dalam kanal serviks, sehingga eksisi harus dalam, sedangkan pada wanita hamil, sambungan squamocolumnar bergerak ke luar, sehingga kerucut harus dangkal.
Sampel konisasi perlu diperiksa secara rinci dan menyeluruh dan ditandai jika perlu.
Jika histerektomi diperlukan setelah konisasi serviks, interval 4-8 minggu harus sesuai.
Komplikasi utama setelah konisasi serviks adalah perdarahan, infeksi, stenosis serviks dan insufisiensi serviks.
2. Histerektomi
Histerektomi adalah pengangkatan seluruh rahim, termasuk serviks. Pasien dengan karsinoma in situ serviks harus dapat menjalani histerektomi total jika mereka tidak memiliki persyaratan kesuburan. Histerektomi dapat dilakukan baik secara langsung atau setelah konisasi serviks, yang terakhir direkomendasikan. Jika pembedahan langsung dipilih, evaluasi kolposkopi yang mendetail sangatlah penting. Sebagian besar penulis sekarang percaya bahwa pada prinsipnya histerektomi ekstra-fasial harus dilakukan, dan karena sekitar 2-3% lesi pada CIS melibatkan kubah vagina, reseksi vagina harus 0,5 cm, dan jika lesi melibatkan vagina, histerektomi harus diperluas.
3. Manajemen CIS selama kehamilan
Lesi CIN pada wanita hamil dapat mengalami kemunduran setelah melahirkan pada 75% pasien, sehingga pengamatan konservatif dianjurkan. Karena perubahan sitologi selama kehamilan dapat kembali normal pada 6 minggu pascapersalinan, peninjauan harus dimulai lagi pada 6 minggu pascapersalinan dan dikelola sesuai dengan prinsip-prinsip non-kehamilan. Pada wanita hamil dengan CIN III/CIS, keputusan harus didasarkan pada jumlah minggu kehamilan dan urgensi kebutuhan janin pasien. Pada prinsipnya, gangguan kehamilan tidak diperlukan dan tidak ada perawatan khusus yang diperlukan, dan tindak lanjut yang ketat, termasuk biopsi kolposkopi jika perlu, adalah wajib. Konisasi diagnostik hanya boleh dilakukan jika dicurigai adanya kanker yang menginfiltrasi. Jika patologi masih didiagnosis sebagai karsinoma in situ setelah konisasi, pasien dapat ditindaklanjuti hingga 6 minggu setelah melahirkan.
4.Pengobatan khusus Jika pasien yang didiagnosis dengan CIS dikombinasikan dengan penyakit serius dan ada kontraindikasi untuk operasi, radioterapi intrakaviter dapat dipertimbangkan.
Tindak lanjut karsinoma serviks in situ
Tindak lanjut setelah pengobatan karsinoma serviks in situ sangat penting. Meskipun risiko kekambuhan atau kanker invasif berkurang setelah pengobatan, namun masih jauh lebih tinggi dibandingkan dengan populasi umum. Tinjauan pertama biasanya dilakukan 3-6 bulan setelah pembedahan untuk menentukan rencana tindak lanjut. Metode tindak lanjut yang lebih umum adalah berbasis sitologi, dengan kolposkopi dipertimbangkan jika tersedia, setiap 4-6 bulan sekali, dengan sitologi berulang selama 2 tahun dan kemudian setahun sekali.
Setelah pengobatan berhasil, pembersihan infeksi HPV serviks tinggi dan oleh karena itu tes DNA HPV dapat digunakan sebagai salah satu tes lanjutan. Untuk memberikan waktu yang cukup untuk membersihkan infeksi HPV, tes DNA HPV harus dimulai lagi 6 bulan setelah pengobatan.
Setelah bertahun-tahun pengobatan, lesi berulang atau kanker serviks invasif juga dapat terjadi, sehingga tindak lanjut harus setidaknya 10 tahun dan sebaiknya seumur hidup.